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应用紫杉醇白蛋白加卡铂治疗老年非小细胞肺癌的临床效果

2025-04-30 86 上传者：管理员

摘要：目的探讨紫杉醇白蛋白加卡铂治疗老年非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及对血清糖类抗原(CA)125、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA)21-1、CA199水平和毒副反应的影响。方法选取110例老年NSCLC患者，按随机数字表法分为对照组与观察组各55例。对照组给予紫杉醇加顺铂治疗，观察组给予紫杉醇加卡铂治疗，21 d为1个周期，两组均完成2个治疗周期后进行效果评价，观察临床疗效、生物标志物水平[血清CA125、CYFRA21-1、CA199及血清微小RNA(miR)-379-5p、miR-1255b-5p]、机体健康状态评分及毒副反应。结果 2个治疗周期结束后，两组疾病控制率均无统计学差异(P>0.05);两组治疗后血清CA125、CYFRA21-1、CA199水平均较治疗前显著降低，血清miR-379-5p、miR-1255b-5p水平均较治疗前升高(P<0.05),但两组间无统计学差异(P>0.05);两组Karnofsky功能状态(KPS)分值均较治疗前显著升高(P<0.05),但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗期间，观察组恶心/呕吐、周围神经毒性、尿素氮、肌酐升高程度显著低于对照组(P<0.05)。两组中位生存时间比较无统计学意义(P>0.05)。结论紫杉醇加卡铂治疗老年NSCLC患者疗效明显，均可通过调节CA125、CYFRA21-1、CA199、miR-379-5p、miR-1255b-5p表达使患者获益，改善其健康状况，且在消化道、肾脏、周围神经方面的毒性明显较紫杉醇加顺铂更轻。

关键词：
卡铂
毒副反应
紫杉醇
肿瘤标志物
非小细胞肺癌
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非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的一类病理分型,发病率约占肺癌的85%｡与小细胞肺癌相比,NSCLC的癌细胞分裂､增殖较慢,扩散转移较晚,但由于该病早期症状不明显而难以诊断,大部分患者确诊时已是中晚期,因此导致整体预后效果不佳〔1,2〕｡晚期NSCLC患者已无法从外科手术治疗中获益,因此多采用化疗､靶向治疗､免疫治疗等方式治疗〔3,4〕｡紫杉醇白蛋白､卡铂是临床常用化疗药物｡紫杉醇是一种具有显著抗癌活性的天然广谱抗癌药物,能通过阻碍微蛋白解聚和有丝分裂达到抑制癌细胞再生作用,目前已广泛应用于乳腺癌､肺癌等恶性肿瘤疾病治疗中〔5〕｡卡铂是第2代铂类代表性药物,主要通过与DNA中鸟嘌呤的N7位点结合,形成链内交联和链间交联,实现破坏DNA分子､干扰DNA合成达到细胞毒作用,相较于第1代铂类药物,其水溶性有明显改善,且在肾､耳､神经方面的毒性作用有明显改善,目前多认为二者抗癌疗效相似,但其疗效作用机制是否有差异有待进一步研究〔6〕｡既往研究表明,糖类抗原(CA)125､细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA)21-1､CA199等生物标志物与恶性肿瘤的发生与转归相关,可应用于病情评估〔7〕｡微小RNA(miR)-379-5p､miR-1255b-5p等也被证实参与肺癌发病,可作为评估肺癌患者化疗获益的指标〔8〕｡本研究旨在探讨紫杉醇白蛋白加卡铂治疗NSCLC的效果｡

1、资料与方法

1.1一般资料选取芜湖市中医医院2018年7月至2021年7月收治的老年NSCLC患者110例｡纳入标准:(1)符合NSCLC诊断标准〔9〕;(2)临床分期为Ⅲ~Ⅳ期;(3)年龄>60周岁;(4)美国总部肿瘤协作组(ECOG)评分0~2分;(5)各脏器功能正常､造血功能正常;(6)意识清醒,认知正常;(7)预计生存期>3个月;(8)对本研究知情并签署研究同意书｡排除标准:(1)既往有化疗史;(2)合并肺气肿､肺结核等其他肺部疾病;(3)存在脑转移或有上腔静脉综合征等并发症;(4)对本研究使用药物存在使用禁忌证｡按随机数字表法分为对照组和观察组各55例｡对照组男40例,女15例;年龄62~79岁,平均(71.1±4.7)岁;鳞癌16例,腺癌25例,腺鳞癌14例;Ⅲ期21例,Ⅳ期34例;ECOG评分:0分36例,1分19例;体质量指数(BMI)18~26kg/m2,平均(22.64±2.18)kg/m2｡观察组男36例,女19例;年龄64~79岁,平均(70.6±4.7)岁;鳞癌15例,腺癌28例,腺鳞癌12例;Ⅲ期20例,Ⅳ期35例;ECOG评分:0分38例,1分17例;BMI19~26kg/m2,平均(23.43±2.25)kg/m2｡两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)｡本研究经医院伦理委员会批准｡

1.2治疗方法对照组给予紫杉醇白蛋白加顺铂:紫杉醇白蛋白(辰欣药业股份有限公司,国药准字H20073210,规格10ml∶60mg)135mg/m2+500ml生理盐水,静脉滴注3h,第1天;顺铂(德州德药制药有限公司,国药准字H37020524,规格10mg)25mg/m2,静脉滴注,第1~3天｡紫杉醇白蛋白用药前12､6h给予地塞米松20mg,口服;在用药30~60min前给予苯海拉明40mg,肌肉注射,预防过敏｡顺铂治疗时给予适量水化｡观察组给予紫杉醇白蛋白加卡铂:紫杉醇135mg/m2,用量用法同对照组,且同样适用地塞米松+苯海拉明预防过敏;卡铂(齐鲁制药有限公司,国药准字H20020180,规格10ml∶100mg)按血药浓度-时间曲线下面积(AUC)=5给药,加入5%葡萄糖溶液250ml,静脉滴注1h,第1天｡21d为1个周期,两组均完成2个治疗周期后进行疗效评价｡

1.3观察指标(1)生物标志物:分别于治疗前后取患者晨起空腹静脉血12ml,标本分2份(3ml及9ml),均于室温下3000r/min､离心半径10cm离心15min后取血清,3ml血清标本采用电化学发光法〔10〕检测血清CA125､CYFRA21-1､CA199水平,仪器为全自动化学发光仪(LIAISONXL);另取9ml血清标本,采用miRNA提取试剂盒(购自北京索莱宝公司)提取总RNA,再以实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)法检测miR-379-5p､miR-1255b-5p水平(试剂盒购自德国Qiagen公司),采用2-ΔΔCt法计算结果｡(2)Karnofsky功能状态(KPS)评分〔11〕:分别于治疗前后采用KPS评分评估患者功能状态,共10个条目,总分0~100分,评分越高表示患者健康状况越好,0分为死亡,100分为正常｡(3)毒副反应:采用世界卫生组织(WHO)制定的抗癌药物毒副反应分级标准,分为0~Ⅳ级,分级越高表示毒副反应越严重｡(4)随访:通过查阅电子病历或电话方式随访,统计患者生存情况｡随访截止日期为2024年8月31日｡

1.4疗效评价2个治疗周期结束后,对两组进行疗效评价｡按照WHO统一评价标准〔12〕,肿瘤病灶全部消失,维持时间>4w为完全缓解;病灶面积缩小≥50%且维持时间>4w为部分缓解;病灶缩<50%或维持时间未达4w或病灶面积增加<25%为疾病稳定;病灶面积增加>25%为疾病进展｡疾病控制率=(总例数-疾病进展)/总例数×100%｡

1.5统计学分析采用SPSS22.0软件进行χ2检验､t检验｡

2、结果

2.1两组疗效比较2个治疗周期结束后,对照组疾病控制率〔46例(83.64%);其中完全缓解1例､部分缓解29例､稳定16例､进展9例〕与观察组〔47例(85.46%);完全缓解2例､部分缓解28例､稳定17例､进展8例〕差异无统计学意义(χ2=0.070,P=0.792)｡

2.2两组生物标志物水平比较两组治疗前后血清CA125､CYFRA21-1､CA199､miR-379-5p､miR1255b-5p水平均无统计学差异(P>0.05);两组治疗后血清CA125､CYFRA21-1､CA199水平较治疗前降低,血清miR-379-5p､miR-1255b-5p水平显著升高(P<0.05),见表1｡

表1两组血清生物标志物水平比较(x±s,n=55)

2.3两组KPS评分比较治疗前后对照组与观察组KPS评分无统计学差异(t=1.009､0.560,P=0.315､0.614);治疗后对照组､观察组KPS评分〔(77.56±5.69)､(78.13±6.11)分〕均较治疗前〔(69.39±5.12)､(70.32±4.53)分〕显著升高(P<0.05)｡

2.4两组毒副反应比较治疗期间,观察组恶心/呕吐､周围神经毒性､尿素氮､肌酐升高程度较对照组轻,差异显著(P<0.05),见表2｡

表2两组毒副反应比较〔n(%),n=55〕

2.5两组生存期比较所有入组患者获取随访,两组中位生存时间均为29个月,差异无统计学意义(χ2=0.506,P=0.477),见图1｡

图1两组总生存曲线比较

3、讨论

紫杉醇白蛋白加顺铂是治疗肺癌的常用化疗方案〔13〕｡顺铂主要作用于DNA链间､链内交链,通过破坏DNA结构功能的方式达到抑制癌细胞DNA复制的作用,研究表明其治疗NSCLC能使患者明显获益,但易产生耐药性,且存在明显肾毒性､消化道反应等副作用,导致部分患者无法耐受〔14~16〕｡

CA125､CA199均是广谱肿瘤标志物,均在肺癌患者的血清标本中呈高表达,既往多项研究证明,二者可作为诊断､评估肺癌的标志性指标〔17~19〕｡CYFRA21-1是恶性肿瘤细胞的分化产物,可存在于癌组织及外周血中,尤其在肺癌患者血清中含量丰富,目前临床已将其作为诊断肺癌的标志性指标〔20〕｡杨波等〔21〕研究认为,CA125､CA199､CYFRA21-1表达水平与NSCLC病理分期明显相关,可将其作为NSCLC临床疗效的评估指标｡miR为一种可参与调控细胞生物活动多个环节的非编码小分子RNA,近年来有研究证实其表达谱变化与NSCLC发生及进展相关〔22,23〕｡miR-379-5p过表达能通过靶向组织蛋白酶减缓肺恶性肿瘤细胞的增殖､迁移〔24〕;miR-1255b-5p已被证实在乳腺癌组织中异常表达,研究表明,其与miR-379-5p均在肺癌组织中呈低表达,且与临床分期及预后密切相关〔25,26〕｡本研究结果表明,紫杉醇白蛋白加顺铂､紫杉醇白蛋白加卡铂治疗Ⅲ~Ⅳ期NSCLC均近期疗效与远期疗效相当,均能下调CA125､CYFRA21-1､CA199等肿瘤标志物表达水平,上调miR-379-5p､miR-1255b-5p表达使患者获益,改善其健康状态,促进疾病良好转归｡顺铂为含氯铂配合物,卡铂为含氨基甲酸根的铂配合物,二者虽存在结构差异,但最终均可通过扰乱癌细胞DNA复制达到相似的抗肿瘤效果〔27〕｡本研究结果表明,相较于紫杉醇白蛋白加顺铂,紫杉醇加卡铂治疗NSCLC的消化道毒性､肾毒性及周围神经毒性程度均更轻,有更高的安全性｡顺铂是典型高效高毒性化疗药物,卡铂在顺铂分子结构基础上将2个氯离子换为以环丁烷二羧酸,增加化合物水溶性,导致其药物动力学差异,使其与血清白蛋白结合率明显降低,因此毒副作用更轻〔28〕｡卡铂的常见不良反应是剂量限制性骨髓抑制,可能与样本量少､观察时间较短有关｡

综上,紫杉醇白蛋白联合卡铂治疗老年NSCLC患者显示出显著疗效,能够通过调节CA125､CYFRA21-1､CA199､miR-379-5p及miR-1255b-5p表达,显著改善患者健康状况｡同时,该治疗方案在消化道､肾脏及周围神经的毒性方面表现出较紫杉醇白蛋白联合顺铂方案副作用更低｡

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