从中医学认识出发，肺癌是本虚标实、病位在肺的全身性疾病，临床多以祛邪治标、扶正治本为治疗思路。基于“阳化气、阴成形”以及过用寒凉药与全程益气养阴治法出现的局限性，本文从历史沿革、现代研究近况和临床运用的实际效果，探讨温阳法治疗肺癌的独到之处。

1、基于阳虚为基础的肿瘤发生及进展

1.1阳虚是肿瘤产生的主要因素

《灵枢·百病始生》曰：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也。”《难经·五十五难》曰：“积者，阴气也。”中医传统认识均指出积之为病与寒、阴的关系最为密切，其肿块具有固定不移、有形有边的特点。《难经·五十六难》则曰：“肺之积，名曰息贲”。《素问·宣明五气》指出的“肺恶寒”和《难经·四十九难》指出的“形寒饮冷则伤肺”，均提示此时阴寒实邪为肺积的主要致病因素。

隋代《诸病源候论》在虚劳积聚候篇指出：“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内也。”从此积聚的病因认识上升到由内因“本虚”形成血气凝滞的病机理论。唐代《外台秘要》卷七寒疝积聚方四首中，王焘在《诸病源候论》积聚“由阴阳不和，腑脏虚弱，受于风邪，搏于腑脏之气”而生的观点上，又提出“由寒气在内所生也……寒多则气涩，气涩则生积聚”的观点，阐明内寒引发气机运行不畅是“血气凝滞”的原因。

时至宋朝，各医家对肺积的治疗各有所见，陈言《三因极一病证方论》中息贲汤已见益气、温阳、解毒的治疗思路。而李东垣《东垣试效方》的息贲丸虽有类似，但却重于温散祛邪。朱丹溪《丹溪治法心要》提出了以“行气开痰为要”的积聚治疗大法。

明清时期，《景岳全书》卷二十三论述积聚曰：“饮食之滞，非寒未必成积，而风寒之邪，非食未必成形”，形成寒邪与食滞相搏成积的理论，认为久积易从热化，即日久则“寒多为热”这一病理变化，治疗以攻、消、散、补四法为主。王清任《医林改错》中以积块长期存在且为有形之物凝聚而成的特点，总结积病“必有形之血”，提炼出“血受寒，则凝结成块；血受热，则煎熬成块”的病机。至此，将寒、血瘀与积块的产生联系到一起。

以上有关肿瘤病因的认识，可见从感受实邪致积，逐渐发展成本虚标实、因虚致实的变化过程。此外对致病因素认识多以“阴”或“寒”为主，并由此将外寒、内寒与气滞、痰凝、食积、血瘀等相互联系，使其病机更为完备，遣方用药也因其对气、血、痰、食的认识不同各有侧重，但总体不远温药。正如《素问·阴阳应象大论》所述：“阳化气，阴成形”。由于人体“阳化气”不足之虚，最终导致“阴成形”太过而致实。张介宾《大宝论》所说的“非阴能自盛也，阳衰则阴盛矣”，则进一步阐明了阴盛之因，本在阳虚。阳虚是肿瘤产生的主要因素之一。

1.2阳虚本质

阳虚通常表现为阳气温煦能力与推动能力不足，故出现阳虚阴盛则寒的临床表现，以及气滞、血瘀、痰凝的病理变化，最终可发展为肿瘤。现代关于阳虚本质的探索，也从不同角度发现其与肿瘤发生存在密切联系。

1.2.1免疫系统紊乱

研究发现，阳虚体质人群血清皮质醇（Cor）含量（14.23±3.15）μg/L、血清促肾上腺皮质激素（ACTH）含量（20.64±7.18)ng/L较平和质人群的Cor含量（21.89±7.56）μg/L、APTH含量（29.57±9.23)ng/L均出现下降[1]，提示阳虚质患者可因下丘脑-垂体-肾上腺轴功能减退，引起神经-内分泌-免疫（NEI）网络功能紊乱，导致其对外源性、内源性的致病因子防御与调节能力存在障碍，最终引起环核苷酸系统和免疫功能的紊乱[2]。

此外，研究发现，肾阳虚患者与平和质之间表达差异基因，主要集中在糖代谢、酶活性、免疫代谢的通路上[3]，其中33.3%的肾阳虚患者出现了Toll样受体（TLRs）信号通路相关基因以下调为主的异常表达，而TLRs信号通路的下调，则提示了免疫防御功能的不足[4]，这可能是肾阳虚患者常表现为体弱多病的原因之一。因此，有效纠正免疫系统的紊乱，可以有效控制阳虚的发展。

1.2.2物质代谢紊乱

除了免疫功能的失调以外，阳虚体质存在总体能量代谢水平的下降。有研究表明，与平和质相比，阳虚体质患者血浆中与能量代谢相关的代谢产物乳酸含量下降（P=0.009），并伴有糖代谢紊乱和免疫功能下降[5]。脾阳虚大鼠存在空肠水通道蛋白（AQP3）、葡萄糖转运体（GLUT1）表达下调导致的水、糖代谢紊乱[6]。此外在脂代谢以及丙氨酸、甘氨酸、苏氨酸等氨基酸代谢上均存在异常[7]。肾阳虚大鼠则有肝线粒体内三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）、能荷（EC）含量的明显减少（P<0.01)[8]。而有研究表明，线粒体能量产生不足，细胞间信号交流障碍，可能是引起肿瘤细胞转移的重要原因之一[9]。在色氨酸、苯丙氨酸、嘧啶代谢方面，肾阳虚大鼠同样出现紊乱，这三者的代谢都与免疫应答、免疫调节有密切关系[10]。从阳虚患者粪便中发现，其丁酸盐与琥珀酸盐的生成含量减少，并因此引起机体的能量代谢降低，导致以吸收、免疫功能为代表的人体整体功能减退[11]。综上，物质代谢紊乱为阳虚证常见表现，而代谢紊乱往往与人体整体功能与免疫功能下降存在密切联系。

1.2.3细胞生长、增殖和凋亡调控改变

阳虚证存在环苷酸系统的紊乱，研究表明肾阳虚小鼠血浆中环磷酸腺苷（c AMP）及其与环磷酸鸟苷比值（cAMP/cGMP）比较差异具有统计学意义（P<0.01)[12]，而cAMP与cGMP能够影响DNA复制、蛋白质表达与细胞分裂，且两者存在作用的对抗，其含量的变化可能对细胞增殖产生影响。另有研究发现，在阳虚患者外周血中有多条异常表达的miRNA，其涉及免疫调节、蛋白合成、细胞生长、凋亡以及原癌基因和抑癌基因[13]，在肾阳虚证患者静脉血细胞中出现共同异常表达的基因与肿瘤形成也有密切关系[14]。基于蛋白质表达谱的研究也发现，肾阳虚患者存在涉及生长发育、免疫应答与细胞凋亡多条异常表达上调的蛋白[15]。阳虚证与细胞生长、增殖、凋亡的改变有密切关系，甚至可能与肿瘤形成有直接关系。

上述研究中，提示阳虚患者存在免疫、代谢以及细胞生长、增殖、凋亡异常，这些异常表现往往相互关联彼此有所联系，且都与肿瘤发生发展有所关联。这与中医理论中肿瘤疾病虚实夹杂、因虚致实的病机相互佐证，使对阳虚与肿瘤关系的认识更加丰富而全面，为阳虚致瘤的观点提供了相关依据。

2、阳虚论治肺癌的应用

基于肺癌本为阳虚，进而因虚致实形成实质性病灶的认识，各医家在温阳这一治疗大法的基础上各有发挥。根据肺癌实为标、虚为本的特点，温阳法在攻邪、补虚中均有应用。

2.1温阳以攻

着眼于肺癌存在邪实的病机，应当适时攻邪，其邪因阳之不足而生，故总体性质属阴。从攻邪角度运用温阳治法大多以散寒抑阴和化痰散瘀为主要思路，意在减瘤以存正气。

2.1.1温阳化气，散寒抑阴

素体正气不足，阳气亏虚，阳化气不足则阴成形有余，久而导致体内有形的病理性结块产生，纵使肺癌会因其久病而化热以及易转移的现象从功能上有“阳”之表现，也不改其病灶本体属性为“阴”的本质，所以从肺癌病灶的成因、病理性质和疾病表现来说，它有“体阴用阳”的特点[16]。故应当温阳以散寒抑阴，恢复阴阳平衡以求肺癌病灶得到控制。刘晓莹等[17]便是基于阳化气不足与阴成形太过的理论，认为治疗肺癌应当扶阳抑阴，固本培元；贾文魁在治疗肺癌时以“温阳化气，扶阳以化阴瘤”作为主要思路[18]；王景良等[19]从阳虚阴结的角度出发，将温阳作为治疗总纲，根据其具体表现不同又佐以其他治法。

2.1.2温化寒痰，散瘀化结

阳虚推动不足，会引起痰和瘀血的产生。痰与瘀血是实质性的病理产物，它们因阳虚而产生，也是其他各种疾病的病因。痰瘀作为肺癌发病之基础，日久而成毒邪，进而发展成为肿瘤。

《金匮要略》最早提出“病痰饮者，当以温药和之”。肺癌之痰与瘀因阳虚而起，均属阴邪，辛温之品有行散温化之功以治痰瘀。郭立中认为阳气亏虚会引起寒痰湿瘀，因而治肺癌重在温化之法[20]；薛雪认为中晚期患者更有阳气亏虚、寒凝毒结的特点，尤应注重温化[21]；刘雪强等[22]从临床总结经验得出恶性肿瘤发病的重要机制之一便是寒凝血脉，且耐药是由于抗瘤治疗后气血进一步虚弱所致的血脉凝滞加重，遂提出应温阳散结并于辨证基础上敢于运用大辛大热之药。温散寒痰瘀结是肺癌治疗中主要方法之一，以温药化痰散瘀之法的目的是使邪去正安，因而运用此法的医家也均指出应谨防温燥太过而伤阴，即《素问·六元正纪大论》中所谓“大积大聚，其可犯也，衰其大半而止”。

2.2温阳以补

肺癌为病，其本在正气亏虚。基于肺癌患者本有阳虚的认识，运用温阳以补其本的方法被广泛运用。在补阳治法中，其关注点往往集中于脾、肾两脏，同时具体治疗时也不忘阴阳互根的理论以求阴阳互资。

2.2.1补益脾肾，以养肺金

肺、脾、肾三脏在中医藏象学说中有不可分离的关系。脾土生肺金，脾能运化水湿，肺能通调水道，两者在病理状态下又有“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”的关系，在治疗中培土生金之法也被广泛运用，李东垣更是提出“脾气一虚，肺气先绝”的观点。肾与肺有金水相生的密切关联，肺主气之宣发肃降，肾有纳气之功，且肾之阴阳为一身阴阳之根本。张景岳“五脏之伤，穷必及肾”的论述也阐明了治肾的重要。脾肾之间又有先后天之本的关系，在运用补法时往往先后天同治以求增效。故肺癌虽本为肺之病，但补其阳气之亏虚往往不离脾肾。郭立中在温阳大法的指导下对于肺癌运用补法的治疗上着眼于脾阳与肾阳，先重脾阳而顾肾阳，后以肾阳为重而兼顾脾阳，先后天同治[23]。郭勇以健脾补肺法治疗肺癌，常用四君子汤、六君子汤等温补方剂，而当患者病情出现复发、转移时，更是加用淫羊藿、仙茅、肉桂等温补肾阳之品[24]。周岱翰治疗肺癌时基于肺癌本属阴邪，当用甘温益气，以“生少火之气”则能“养正积自消”的原则贯穿治疗始终，早期温补脾胃，晚期则根据肺、脾、肾三脏俱虚的特点选取真武汤、右归饮等温阳方药化裁[25]。国医大师张学文认为，肺癌发展过程中往往阴损及阳，临床常见肾阳虚衰，当益气扶正、温肾纳气，且常用桂枝、巴戟天、菟丝子等药温助肾阳[26]。冯正权在治疗肺癌时，临证常于方中加一二味补肾药，以求未病先防、固先天之本的目的[27]。

2.2.2阴阳互根，阴阳互助

在运用温补阳气的方法治疗肺癌时不可一味用阳热之药，基于阴阳互根理论的治疗方式被许多医家所重视。随着肺癌病情的发展与变化，患者往往表现出气血阴阳俱有亏损的情况，阳虚则成瘤，癌毒化热则伤阴，病程日久则阴损及阳，肺癌发病过程中存在阴阳互损。而在治疗时，正如张景岳所说“善补阳者，必于阴中求阳”，一方面可防止温阳药物温燥太过，一方面可使温补阳气效果更佳，即“阳得阴助而生化无穷”，同时又可兼顾肺癌晚期患者阴阳互损的病机。

黄煌治疗肺癌时喜用薯蓣丸，认为其于甘温扶阳、温阳化气的同时，也有滋阴养血之功[28]。李雁认为肺癌脾肾气虚，脾阳不足，日久伤及肾阳，而在温阳之时往往配伍黄精、北沙参、天冬等药以阴中求阳，对于有阴虚表现的患者也会运用淫羊藿、仙茅等温助阳气[29]。刘苓霜在治疗老年肺癌时尤重阴阳互根，认为患者多有阴损及阳、肾阳渐虚，方药常以右归丸或赞育丹加减，温补之药常用肉桂、山茱萸、菟丝子、肉苁蓉等，同时亦用熟地黄、枸杞子、当归等滋阴补阳[30]。范忠泽在治疗肺癌时认为无论是初期还是整个发展过程中都可见到阳虚证，若辨证明确可大胆投以益气温阳之药，不必拘泥，而在运用过程中会酌情加入养阴之品，一防燥热太过，二为阴中求阳[31]。阴阳互根的思路使温补阳气在肺癌治疗中更灵活而全面，更能应对肺癌复杂的病机。

3、从阳论治的方药规律与物质基础

3.1基于阳虚治疗的方药特色

何新慧等[32]收集历代文献中有关癥瘕、积聚辨证论治的条目，发现阳气虚衰是其主要病机，散寒化瘀、温补消积之法常用，用药频次居于前位的为肉桂、当归、大黄、三棱、木香、巴豆等，温热药物居多。而现代治疗肺癌的方剂方面，庄贺等[33]运用中医传承辅助平台分析治疗肺癌的方剂346首，发现其中四气分布以温、热最多，五味中甘味最多，具体的用药频次上，最常用药物为补气升阳的黄芪。此外，对于温阳治法有所注重的医家用药中，陈小凯等[34]对王俊昌治疗肺癌的用药进行整理分析后发现临证中补益药较多，补益药中以黄芪、太子参、党参、炙甘草等甘温益气之品为最，同时巴戟天、淫羊藿、肉苁蓉、补骨脂等温助肾阳之品也时常出现。郭志丽等[35]收集整理钱静华治疗肺癌的方药后发现其方药针对的病性多为气虚、阳虚，746首方剂中针对肺、脾、肾气虚或阳虚的方剂共417首，方剂中出现的264种药味中以党参、黄芪使用频次最多。

可见在中医经典有关肿瘤的治疗方药中，温阳散寒类药物运用要多，而从现代治疗肺癌的方剂组方规律中，性味甘温的药物因其益气温阳扶正之功多为医家所青睐，出现频率较高，其中又以黄芪、党参为代表，对注重温阳治法的医家，又多用温助肾阳之药如淫羊藿、巴戟天等。肺癌的治疗方药中，或多或少都可见到一些温补药物的使用，尤以甘温之品被广泛运用，在辨证基础上加用温助肺、脾、肾药物的思路也被逐渐重视运用于临床实践。

3.2温阳药物作用的物质基础

3.2.1调节免疫水平

温阳类方药有调节人体免疫的作用。如温补肾阳的淫羊藿其醇提物能调节血清中免疫、炎症因子，降低Ki67表达，增强P53表达，因而具有抗肺癌作用[36]，淫羊藿苷能通过对多种激素进行调节以影响NEI从而改善人体免疫[37]。同样有温肾功效的巴戟天可提高衰老大鼠的胸腺指数、脾脏指数，T细胞、B淋巴细胞转化能力，白细胞介素-2(IL-2）水平，以及CD28+淋巴细胞数量[38]，促进巨噬细胞的吞噬功能[39]、自然杀伤细胞（NK）活性[40]，从而提高免疫力。温肾益精的肉苁蓉对于衰老模型小鼠外周血IL-2含量、淋巴细胞转化能力、NK细胞活性、CD4+T和CD8+T细胞含量、腹腔巨噬细胞吞噬功能也有提高作用[41]，并能增强单核巨噬细胞THP-1吞噬能力，促细胞因子释放以调节免疫[42]。

在复方研究方面，吴琳等[43]用阳和汤加温补肾阳、温阳散寒药组对肺癌荷瘤小鼠干预，发现合用后对肿瘤抑制效果更明显，其机制可能与血清中白细胞介素-4(IL-4）含量降低有关，而温补肾阳药组的作用机制还可能与IL-2含量提高有关。温阳散结解毒汤干预的Lewis荷瘤小鼠，其外周血可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）水平降低、T细胞亚群平衡回复、淋巴细胞增殖能力提高[44]。以黄芪、补骨脂、莪术、肉桂等温阳药所组成的复方桂术胶囊能提高血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ-干扰素（IFN-γ）水平，并抑制Lewis肺癌细胞[45]。肾气丸可使阳虚大鼠CD4+细胞比例减少、CD8+细胞比例增加以改善免疫紊乱[46]。右归丸能够调控TLR4/MyD88/NF-κB通路基因表达以良性调节免疫功能[47]。

3.2.2影响细胞生长、增殖、凋亡

研究发现，温阳药物的提取物可以对肺癌细胞有杀伤、抑制的作用。滕文静等[48]发现具有温中散寒功效的荜茇中，荜茇明碱对肺癌细胞株A549有抑制作用，有直接抗癌的潜在可能。淫羊藿有效成分淫羊藿素可抑制PIM1蛋白表达抑制人肺腺癌细胞存活、迁移、侵袭能力[49]。姜黄因其破气行血之功被认为有抗肿瘤的潜在可能，研究发现经姜黄挥发油干预的人肺癌细胞增值受到抑制，其早、晚期凋亡细胞数量均有增加，迁移能力被抑制[50]，而姜黄素可能通过下调整合素连接激酶（ILK）使Wnt/β-catenin信号通路失活而下调血管内皮生长因子（VEGF）表达来抑制肺癌细胞增殖[51]，还可以使A549细胞中Bax/Bcl-2比值明显上升，细胞色素C与Caspase-3蛋白表达上调诱导肺癌细胞凋亡，机制可能与细胞线粒体凋亡途径有关[52]。荜茇酰胺被发现可调节人肺癌细胞株的PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导细胞凋亡[53]。益气温阳的常用药黄芪的水提物体外能抑制肺癌细胞增殖，将细胞周期阻滞在S期，并且能抑制细胞迁移，还能通过PI3K/Akt信号通路抑制小鼠肺部肿瘤数量、大小[54]，黄芪甲苷则能抑制A549细胞增殖、迁移并诱导细胞凋亡，机制可能与抑制NEDD4/PTEN通路有关[55]。吴茱萸[56]和淫羊藿素[57]也均可使PI3K/Akt通路活性抑制，诱导小细胞肺癌细胞的凋亡。

3.2.3与现代药物治疗协同

有研究表明，温阳法为主的方药能够抑制表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的耐药，机制与调控miRNA基因及雌激素受体表达、抗肿瘤异质性、调节微环境有关[58]。行气破血消积之莪术的提取物β-榄香烯与吉非替尼联用可通过抑制Erk蛋白磷酸化，抑制肺腺癌PC9/ZD细胞p-Erk及p-Akt的表达与功能，从而逆转EGFR-TKI耐药，增强靶向药敏感性[59]。吴茱萸散寒助阳，有效成分吴茱萸碱被发现与顺铂联用可明显提高A549细胞对化疗的敏感性，其机制可能与抑制细胞核因子κB抑制蛋白α（IκB-α）的磷酸化阻断NF-κB信号通路有关[60]。

除上述以外，温阳类中药还可从不同方面发挥抗肺癌的作用，如黄芪多糖还能抑制肺癌微环境中骨髓间充质干细胞异常，提高G0/G1期细胞比例，减少S期比例[61]，抗肿瘤血管生成和迁移[62]，抑制自噬，使肺癌细胞出现缺氧、营养缺乏从而抑制肿瘤[63]等。温阳方药在调节免疫、调控细胞生长、增殖、凋亡、抑制肺癌细胞迁移、抗肿瘤血管生成、抗耐药等方面均存在一定作用，有治疗肺癌的潜力。

4、讨论

温阳法治疗肺癌在理、法、方、药上均有其独到的思路和意义所在。其“理”本于肿瘤本虚标实的总病机，以及阳虚所导致的“阴成形”太过，与气滞、血瘀、痰凝、食积等因素相互影响，从而导致肿瘤产生的观点。同时现代研究发现，阳虚所造成的免疫、代谢、细胞调控的异常，均与肿瘤产生密切相关，也进一步佐证了阳虚为致瘤的重要因素。根据阳虚致瘤的认识以立“法”，则温阳法成为治疗肺癌的重要方法之一。医家分别将温阳药用于攻邪和扶正两方面，均取得了一定疗效并积累了临床经验。在基于温阳法的遣方用药上，治疗肺癌的方剂中，黄芪、淫羊藿、巴戟天等温阳药被诸多医家青睐并运用于临床。现代对温阳药物机制的研究则发现，其在改善免疫、调节细胞生长增殖凋亡和协同现代治疗以增效或抗耐药上均发挥重要作用。温阳法的优势值得其在肺癌治疗中占有一席之地。

肺癌作为病机复杂、病程较长的一种全身性疾病，其发病过程中容易因诸多因素出现证候变化，气血阴阳之亏少的虚证和癌毒亢盛的实证均可见。因此，温阳法治疗肺癌必当审证求因，不能滥用温阳而不顾刻下证；还要牢记阴阳互滋，正所谓孤阴不生、孤阳不长。温阳法并非一味使用温药，应合理与其他药物尤其是养阴药相互配伍以求得协同增效。总之，肺癌治疗应不忘温阳治法，善用温阳方药，而又忌盲目温阳。

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文章来源：顾怿丰,焦丽静,毕凌,胡佩珮,许玲.温阳法治疗肺癌理论探讨[J].山东中医杂志,2021,40(11):1185-1191.