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信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者临床研究

2023-10-05 64 上传者：管理员

摘要：观察信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及其对患者疾病控制率、肿瘤标志物水平的影响。方法将晚期NSCLC患者随机分为对照组和试验组。对照组给予酒石酸长春瑞滨注射液25 mg·m-2,每天1次，静脉滴注，每周期第1、8天使用，顺铂注射液25 mg·m-2,每天1次，静脉滴注，每周期第1～3天使用；试验组在对照组的基础上给予信迪利单抗注射液，每次200 mg,每天1次，以21 d为1个周期，2组均治疗4个周期后随访6个月。比较2组患者的疗效、肿瘤标志物、免疫功能、生活质量、安全性及生存情况。结果试验组和对照组各48例。治疗后，试验组总缓解率和疾病控制率分别为43.75%和79.17%,均显著高于对照组(12.50%和45.83%),差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗后，试验组和对照组血清癌胚抗原(CEA)水平分别为(5.22±1.42)和(8.41±1.74)ng·mL-1,血清细胞角蛋白19片段21-1(CYFRA21-1)水平分别为(4.32±1.31)和(6.84±2.04)ng·mL-1,血清血管内皮生长因子(VEGF)水平分别为(241.96±42.92)和(326.95±58.39)ng·L-1,血清碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平分别为(12.79±3.29)和(21.27±4.06)ng·L-1,外周血CD3+水平分别为(53.29±7.37)%和(34.72±4.28)%,外周血CD4+水平分别为(35.29±4.63)%和(21.19±3.82)%,外周血CD8+水平分别为(16.89±2.05)%和(20.73±3.27)%,CD4+/CD8+分别为2.09±0.40和1.02±0.27,精力评分分别为(76.83±8.01)和(66.94±7.22)分，躯体疼痛评分分别为(73.51±7.49)和(63.94±6.48)分，生理职能评分分别为(67.41±7.22)和(57.39±6.02)分，社会功能评分分别为(81.20±8.83)和(72.93±7.38)分，一般健康状况评分分别为(86.03±8.59)和(75.03±7.55)分。2组患者的上述指标比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗期间，试验组发生胃肠道反应20例(41.67%)、骨髓抑制14例(29.17%)、肝功能异常13例(27.08%)、肺炎5例(10.42%)、甲状腺功能减退13例(27.08%)、蛋白尿11例(22.92%);对照组发生胃肠道反应18例(37.50%)、骨髓抑制17例(35.42%)、肝功能异常14例(29.17%)、肺炎2例(4.17%)、甲状腺功能减退8例(16.67%)、蛋白尿8例(16.67%),2组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。随访期间，试验组存活率(81.25%)高于对照组(62.50%,P<0.05)。结论信迪利单抗治疗晚期NSCLC患者，可有效抑制肿瘤标志物水平，改善机体免疫功能，提高其生活质量，具有较好的临床疗效，可有效提高患者存活率，同时不会增加药物不良反应的发生率。

关键词：
临床疗效
信迪利单抗
疾病控制率
长春瑞滨
非小细胞肺癌
顺铂
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非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是一种临床常见的肺部恶性肿瘤疾病，患者发病早期无明显临床表现，因此大部分患者在确诊时已经处于晚期，只能通过保守治疗延长患者生存时间[1]。长春瑞滨和顺铂是临床常用的化疗方案，其可在一定程度上控制NSCLC患者病情，但在调节患者机体免疫功能方面应用效果不佳[2]。信迪利单抗是一种细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡受体-配体1抑制药，在调节患者机体免疫功能方面具有较好的应用效果[3,4]。本研究采用信迪利单抗对晚期NSCLC患者进行治疗，分析其临床疗效及其对患者疾病控制率、肿瘤标志物水平的影响。

1、材料、对象和方法

1 研究设计

本方案按前瞻性、随机、对照、单盲、单中心临床试验研究方法设计。

2 病例选择

入选2019年1月至2022年2月宁波市医疗中心李惠利医院收治的晚期NSCLC患者为研究对象。本研究经宁波市医疗中心李惠利医院医学伦理委员会审核批准(伦理批号：李惠利医院伦审2018研第422号)。患者均签署知情同意书。

诊断与入选标准

NSCLC的诊断符合《实用肿瘤内科学》[5]中的相关诊断标准。肿瘤淋巴转移(tumor node metastasis, TNM)分期[6]ⅢB～Ⅳ者，预计生存时间6个月以上者。

排除标准

治疗前合并肺部感染性疾病者，先天性免疫功能障碍者，存在认知功能障碍、不能配合完成治疗者等。

3 药品、试剂与仪器

酒石酸长春瑞滨注射液，规格：每支5 mL/50 mg(按C45H54N4O8计),批号：20181217、20200916,批准文号：国药准字H20093689,瀚晖制药有限公司生产；顺铂注射液，规格：每支2 mL/10 mg, 批号：20191126、20200712、20211124,批准文号：国药准字H53021740,云南植物药业有限公司生产；信迪利单抗注射液，规格：每支100 mg, 批号：20191208、20210417,批准文号：国药准字S20180016,信达生物制药(苏州)有限公司生产。血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)测定试剂盒，北京贝尔医疗设备有限公司生产；人细胞角蛋白19片段21-1片段(cytokeratin 19 fragments 21-1,CYFRA21-1)酶联免疫吸附测定试剂盒，上海信裕生物科技有限公司生产；血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)检测试剂盒、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)检测试剂盒，均为广州奥瑞达生物科技有限公司生产。

STARlet酶联免疫分析仪，瑞士哈美顿公司产品；FACS Calibur流式细胞仪，美国BD公司产品。

4 分组与治疗方法

将晚期NSCLC患者用随机数字表法分为对照组和试验组。对照组采用长春瑞滨和顺铂化疗方案进行治疗，给予酒石酸长春瑞滨注射液25 mg·m-2,每天1次，静脉滴注，每周期第1、8天使用，顺铂注射液25 mg·m-2,每天1次，每周期第1～3天使用；试验组在对照组的基础上给予信迪利单抗，每次200 mg, 每天1次，以21 d为1个周期。2组均治疗4个化疗周期后判定2组治疗效果，后随访6个月。

5 观察指标

一般资料

包括TNM分期、体质量指数(body mass index, BMI)、性别、年龄、最大肿瘤直径。

临床疗效

根据《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[7]中的相关标准对患者进行疗效评价。疾病进展：病灶增大20%及以上；疾病稳定：病灶缩小30%及以下或增大不足20%;部分缓解：病灶缩小超过30%且时间1月以上；完全缓解：病灶消失且持续时间1个月以上。总缓解率=完全缓解率+部分缓解率，疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率。

肿瘤标志物

治疗前后，抽取患者清晨静脉血5 mL离心(3 500 r·min-1,10 min)收集血清，用酶联免疫分析仪检测患者血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、bFGF水平。

免疫功能

用流式细胞仪检测患者外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)水平，并计算CD4+/CD8+。

生活质量[8]

治疗前后，用健康调查量表对患者精力、躯体疼痛、生理职能、社会功能、一般健康状况进行评价，总分均为100分，得分越高患者生活质量越好。

安全性及生存情况

包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常、肺炎、甲状腺功能减退、蛋白尿；统计2组随访期间生存率。

6 统计学处理

用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料用x¯±sx¯±s表示，用t检验比较；计数资料用率(%)表示，用χ2检验比较。

2、结果

1 一般资料

本研究共筛选101例患者，筛选失败5例，其中对照组2例，试验组3例，均因医师判定不适合参与本研究，最终纳入96例，试验组和对照组各48例。2组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。

表1 2组患者的一般资料比较

2 2组患者临床疗效评价

治疗后，试验组总缓解率和疾病控制率分别为43.75%和79.17%,对照组总缓解率和疾病控制率分别为12.50%和45.83%,差异均有统计学意义(均P<0.05),见表2。

3 2组患者的肿瘤标志物比较

与治疗前相比，2组患者治疗后的血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、bFGF均显著降低，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05),见表3。

4 2组患者的免疫功能比较

与治疗前相比，对照组治疗后的外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+降低；试验组治疗后的外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+升高，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗后试验组外周血CD8+水平显著降低，且低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05),见表4。

表2 2组患者的临床疗效比较(n,%)

表3 2组患者的肿瘤标志物水平比较(x¯±s)(x¯±s)

表4 2组患者的免疫功能指标比较(x¯±s)(x¯±s)

5 2组生活质量比较

与治疗前相比，2组患者治疗后的精力、躯体疼痛、生理职能、社会功能、一般健康状况评分均升高，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05),见表5。

6 安全性及生存情况

治疗期间，试验组发生胃肠道反应20例(41.67%)、骨髓抑制14例(29.17%)、肝功能异常13例(27.08%)、肺炎5例(10.42%)、甲状腺功能减退13例(27.08%)、蛋白尿11例(22.92%);对照组发生胃肠道反应18例(37.50%)、骨髓抑制17例(35.42%)、肝功能异常14例(29.17%)、肺炎2例(4.17%)、甲状腺功能减退8例(16.67%)、蛋白尿8例(16.67%)。试验组和对照组胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常、肺炎、甲状腺功能减退、蛋白尿发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。随访期间，试验组存活39例，存活率为81.25%,对照组存活30例，存活率为62.50%,试验组的存活率显著高于对照组(P<0.05)。

表5 2组患者生活质量的比较(x¯±s(x¯±s,分)

3、讨论

CEA、CYFRA21-1均主要由肿瘤细胞合成分泌，两者水平高低与患者病情严重程度呈显著正相关关系[9];VEGF、bFGF是血管新生过程中重要的促进因子，可促进肿瘤组织中的血管新生作用进而促进患者病情进展[10]。本研究结果显示，试验组治疗后的总缓解率和疾病控制率及精力、躯体疼痛、生理职能、社会功能、一般健康状况评分均显著高于对照组，血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、bFGF水平均显著低于对照组，此外，随访期间试验组生存率高于对照组，说明信迪利单抗治疗晚期NSCLC患者疗效较好，可有效提高患者生存率。信迪利单抗属于重组全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡分子-1单克隆抗体，其可通过与程序性死亡分子-1受体结合而阻断程序性死亡分子-1与受体结合，解除机体的免疫抑制作用，促进T淋巴细胞活化，对肿瘤细胞产生免疫应答，重新建立免疫系统对肿瘤细胞的杀伤网络，可有效抑制肿瘤细胞增殖，控制患者病情[11]。同时，本研究结果显示，试验组治疗后外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均显著高于对照组，外周血CD8+水平显著低于对照组。信迪利单抗可通过与CD3+、CD4+、CD8+及肿瘤微环境中的B淋巴细胞、T淋巴细胞表面的程序性死亡分子-1受体结合而抑制其与程序性死亡分子-1结合，激活T淋巴细胞活化通路，改善机体免疫抑制状态，促进患者免疫功能提高[12],且其主要通过激活T淋巴细胞、提高机体免疫功能而对肿瘤细胞产生杀伤作用，安全性良好[13]。

信迪利单抗治疗晚期NSCLC患者，可有效抑制肿瘤标志物水平，改善机体免疫功能，提高其生活质量，具有较好的临床疗效，提高患者生存率，同时不会增加药物不良反应发生率。

参考文献:

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[3]操思源,宋文灿,陶正平.信迪利单抗联合盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌疗效研究[J]临床和实验医学杂志, 2022.21(4):356-360.

[4]郑纪红,韩强,冯金月,等既往胸部放疗对信迪利单抗联合多西他赛治疗IV期非小细胞肺癌病人预后的影响分析[J]安徽医药, 2022 ,26(9)1865-1869.

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[11]韩倩,苏凤云,宋争昌,等阿美替尼片治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志, 2022,38(15): 1723-1726.