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亚洲人群CTLA-4基因（-318TC）多态性与宫颈癌易感关系的Meta分析

2023-10-05 72 上传者：管理员

摘要：评估细胞毒性T淋巴细胞抗原基因-318T/C位点多态性与亚洲人群宫颈癌之间的相关性。方法检索中英文数据库2023年3月前发表有关CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲人群宫颈癌之间关系的研究，OR值和95%CI作为评价指标，采用State11.0软件统计分析。结果共纳入8项病例对照研究，病例组1497例和对照组1872例，Meta分析结果显示：CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲人群宫颈癌之间存在明显相关性（T vs C OR=1.59,95%CI:1.37～1.83;TC vs CC OR=1.57,95%CI:1.33～1.86;TT vs CC OR=3.53,95%CI:1.86～6.69;TT vs TC+CC OR=3.13,95%CI:1.65～5.93;TT+TC vs CC OR=1.64,95%CI:1.39～1.93），根据研究人群来源地区不同进行亚组分析发现CTLA-4基因-318T/C位点多态性与中国人群宫颈癌之间存在明显相关性，与印度和伊朗妇女不存在显著关联。

关键词：
Meta分析
多态性
宫颈癌
生殖器官肿瘤
细胞毒性T淋巴细胞抗原
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宫颈癌是女性常见的生殖器官肿瘤，因早期症状隐匿，发病率较高，严重危害女性的身心健康和家庭幸福[1]。约70%的患者是高危型人乳头瘤病毒持续感染导致，但有研究显示宫颈癌发生同样受到遗传因素的影响，免疫相关基因多态性的发生可能参与宫颈癌的发生和发展[2,3,4]。细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen,CTLA-4）基因位于染色体2q33，可通过与CD28竞争性结合B7-1/B7-2，负向调节T细胞的增殖和激活作用，CTLA-4基因的多态性发生影响基因表达水平和T细胞活性，与自身免疫和肿瘤免疫密切相关[5,6]。近年来，国内外研究人员针对CTLA-4基因-318T/C位点与宫颈癌之间的关系做了大量研究，但因研究人群、遗传背景不同以及单个研究样本量小等原因，研究结果存在争议。因此，本研究采用Meta分析的方法评估CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲人群宫颈癌易感性的关系。

1、资料与方法

1.1 文献检索策略

通过检索Web of Science、Embase、Pubmed、万方、中国生物医学服务系统、中国知网等中英文数据库，检索中文关键词：“细胞毒性T淋巴细胞抗原4、基因多态性、宫颈癌、-318T/C、rs5742909、CTLA-4”；英文检索关键词：“CTLA-4、gene polymorphism、cervical cancer、-318T/C、rs5742909、cytotoxic T-lymphocyte associated antigen”，建库时间截至2023年3月。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：有关CTLA-4基因-318T/C位点多态性与宫颈癌之间关系的病例对照研究；研究对象为亚洲妇女；能够提供或者可计算出病例组和对照组完整基因分型数据。

排除标准：非中英文文献；非高质量文献，比如存在明显统计学错误；数据重复发表；对照组的基因型分布不符合哈迪-温伯格平衡定律（Hardy-Weinberg,HWE），且影响Meta分析结果的稳定性。

1.3 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa scale,NOS），从病例和对照的选择、病例和对照的可比性、对结局或暴露的评价3个方面对文献质量进行评价，NOS得分≥5为高质量文献。

1.4 文献筛选和数据提取

两位研究者根据纳入和排除标准分别进行文献筛选，对纳入文献存在不同意见时，咨询第三位研究者或商讨解决。纳入文献提取数据的内容包括：文献发表时间、第一作者、研究地区、基因分型方法及病例组和对照组的基因型分布情况、病例组和对照组的样本量、HWE值和NOS得分。

1.5 统计学方法

采用State 11.0软件进行Meta分析，OR值和95%CI作为评估CTLA-4基因-318T/C位点多态性与宫颈癌相关性的指标，CTLA-4基因-318T/C位点的3种基因型，CC、CT和TT，分析5种遗传模型，T vs C、TC vs CC、TT vs CC、TT+TC vs CC和TT vs CC+TC。采用Q检验和I2统计量来评估各研究之间的异质性，若I2<50%或Ph>0.1则不存在明显的异质性，选用固定效用模型；若I2≥50%或Ph≤0.1则存在明显异质性，需选用随机效应模型进行统计分析，并根据地区来源进行亚组分析，寻找异质性来源[7]。采用敏感性分析评估Meta分析结果稳定性，以确保结果的准确。最后采用begg和egger检验方法评估发表偏倚的情况，P>0.05表示不存在发表偏倚[8,9]。

2、结果

2.1 文献检索结果

初步检索39篇文献，剔除重复文献5篇，根据纳入和排除标准，剔除2篇综述、3篇研究对象非亚洲人群、10篇Meta分析、1篇研究疾病非宫颈癌、6篇非相关基因和4篇非相关研究位点，最终纳入8篇文献[10,11,12,13,14,15,16,17]，包含病例组1497例和对照组1872例。除Xiong等[14]报道对照组基因型不符合HWE规律，其余均符合，且NOS得分均大于5，纳入文献均为高质量文献。纳入文献发表时间2007—2018年，研究人群主要包括中国、印度和伊朗，详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 Meta分析结果

亚洲人群CTLA-4基因-318T/C位点多态性与宫颈癌相关性Meta分析结果发现：5种遗传模型T vs C(OR=1.59,95%CI:1.37～1.83,Ph=0.058）、TC vs CC(OR=1.57,95%CI:1.33～1.86,Ph=0.084）、TT vs CC(OR=3.53,95%CI:1.86～6.69,Ph=0.426）、TT vs TC+CC(OR=3.13,95%CI:1.65～5.93,Ph=0.481）和TT+TC vs CC(OR=1.64,95%CI:1.39～1.93,Ph=0.059）提示CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲人群宫颈癌存在明显相关性，详见表2。

根据研究人群来自地区不同进行亚组发现，中国人群组5种遗传模型：T vs C(OR=1.67,95%CI:1.44～1.94,Ph=0.392）、TC vs CC(OR=1.67,95%CI:1.41～1.99,Ph=0.452）、TT vs CC(OR=3.86,95%CI:1.98～7.52,Ph=0.457）、TT vs TC+CC(OR=3.36,95%CI:1.73～6.53,Ph=0.468）和TT+TC vs CC(OR=1.75,95%CI:1.48～2.07,Ph=0.448）提示CTLA-4基因-318T/C位点多态性与中国人群宫颈癌存在明显相关性，详见表2。

表2 CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲人群宫颈癌之间相关性分析结果

2.3 异质性分析

CTLA-4基因-318T/C位点多态性无显著异质性，根据研究人群来源地区不同进行亚组分析也无明显异质性，因此，均采用固定效应模型进行统计分析。

2.4 敏感性分析

CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲妇女宫颈癌之间关系的敏感性分析，剔除Xiong等[14]报道对照组基因型不符合HWE检验的研究，重新统计合并效应量，5个遗传模型结果未发生明显改变，因此，本次Meta分析结果稳定可靠。

2.5 发表偏倚评估

采用begg和egger检验方法评估CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲妇女宫颈癌之间相关性的发表偏倚情况，5种遗传模型漏斗图均对称，egger检验结果P>0.05，不存在发表偏倚，详见表3和图1。

表3 CTLA-4基因-318T/C位点egger检验结果

3、讨论

CTLA-4是免疫球蛋白超家族成员之一，主要在活化的T淋巴细胞表面表达，参与调节细胞因子的分泌、白介素分泌和T细胞凋亡等免疫事件，与肿瘤、炎症、自身免疫等疾病的发生关系密切[12,18]。当肿瘤相关抗原被机体识别后，诱导效应细胞活化、迁移、增殖，将肿瘤细胞绞杀，发挥免疫系统抗肿瘤的作用，而这个过程T细胞的活化至关重要，CTLA-4基因多态性影响T细胞的活化，弱化免疫系统抗肿瘤作用，从而导致宫颈癌、消化道肿瘤等其他肿瘤的发生[19]。近年来，CTLA-4基因-318T/C位点多态性与宫颈癌之间相关性已得到研究者的广泛关注，但因遗传背景、生活方式、研究方法等不同使结果存在争议。

本研究共纳入8项有关CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲妇女宫颈癌之间关系的研究，通过Meta分析5个遗传模型，结果发现CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲妇女宫颈癌存在明显相关性，且携带T等位基因型患宫颈癌风险是携带C等位基因型的1.59倍，TT基因型是CC基因型3.53倍，证实之前Hu等[20]报道CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲人群宫颈癌之间的关系，可见等位基因C-T突变可能是宫颈癌发生重要的遗传因素。根据研究人群来源地区不同进行亚组分析发现，与中国人群宫颈癌存在明显相关性，而与印度、伊朗人群宫颈癌不存在相关性，可能是不同地区的生活方式、遗传背景等不同造成，说明宫颈癌的发生受到多方面因素的作用，且我国民族较多，本结果不一定适用于我国某些特定地区。

本研究综合评估CTLA-4基因-318T/C位点多态性与亚洲妇女宫颈癌之间关系，但仍存在一定的不足。首先Meta分析是回顾性分析，基因型分类的错误会对结果产生一定的影响；其次未考虑基因-环境相互作用的可能性；最后纳入文献均为小样本研究，且研究地区仅局限于中国、伊朗和印度，存在一定偏移。

综上，CTLA-4基因-318T/C位点多态性可能与亚洲妇女宫颈癌之间存在明显的相关性，特别是中国妇女，未来还需在亚洲其他地区进一步扩大样本量，对不同生活方式、饮食习惯和基因-环境相互作用等作进一步研究两者的关系，为临床提供更可靠的数据。

参考文献:

[1]韩丽萍,刘丽雅,孙晓慧等宫颈癌组织中FOXP3､PD-1及PD-L1蛋白的表达[J]郑州大学学报(医学版), 2017, 52(1):83-88.

[2]倪琴.米盘苏雅洁. Rab11蛋白在宫颈癌中的表达及对预后的影响[J]中国优生与遗传杂志,2022. 30(12):2150-2153.

[7]马亚倪敬年,魏明清,等. 5-HT2A T102C基因多态性与阿尔茨海默病精神行为症状关系的meta分析[J].中国临床心理学杂志, 2021, 29(5):910-917.

[8]谭颖超.杨玛玥.王莉娜白细胞介素-1B-511C/T基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病关联的meta分析[J].上海交通大学学报(医学版), 2022, 42(2):197-204.

[9]蒋天从,戚桂杰石冲. CYP1A1基因多态性与宫颈癌关系的Meta分析J]中国煤炭工业医学杂志, 2021, 24(5):475-480.

[12]蒋丽,洛若愚张蔚,等Sequenom质谱法分析细胞毒性T淋巴细胞相关分子4基因多态性与言颈癌易感性的关系利]中华医学遗传学杂志,2011, 28(3)-313-317.

[15]王甲甲,钟佳伶,张娟等细胞毒T淋巴细胞相关抗原4基因多态性与言颈癌易感性的相关分析[J]临床检验杂志2015, 33(2):119-123.

[16]陈雪莲,钱沁佳. CTLA-4基因多态性与宫颈癌易感性的关系[J].中国老年学杂志, 2017, 37(17):4207-4209.

[18]张国妤卢乐,黎巧信,等. TIM-3和CTLA-4基因多态性在HBV感染和HCC中的作用[]山西医科大学学报, 2022 ,53(6):746-753.