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iNOS在老年NSCLC患者中表达及其与患者临床和预后
摘要：目的 探讨诱导型一氧化氮合酶(iNOS)在老年非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表达及其与患者临床病理特征和预后的关系。方法 选择行手术切除的老年NSCLC患者100例，取患者癌组织及其癌旁正常组织。收集患者临床病理特征，包括性别、吸烟史、肿瘤大小、病理类型、组织学分化、TNM分期和淋巴结转移。比较癌组织与癌旁正常组织iNOS阳性表达情况；比较不同病理特征iNOS阳性表达情况；生存曲线分析NSCLC患者iNOS表达与预后关系；采用多因素Logistic回归分析影响预后独立危险因素。结果 癌组织iNOS阳性表达显著高于癌旁组织(P<0.001)。不同性别、吸烟史、肿瘤大小、组织学分化iNOS阳性表达比较差异无统计学意义(P>0.05);Ⅲ～Ⅳ期iNOS阳性表达显著高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05);淋巴结转移iNOS阳性表达显著高于无淋巴结转移(P<0.05)。NSCLC患者iNOS阳性表达总生存期(OS)时间显著短于iNOS阴性表达(P<0.05)。经多因素Logistic回归分析显示，Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移和iNOS阳性表达为影响预后独立危险因素。结论 老年NSCLC患者iNOS高表达，且与患者临床分期、淋巴结转移和预后有关，且iNOS高表达为影响预后独立危险因素。
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肺癌是常见的恶性肿瘤，随着环境污染、生活方式改变及老龄化加剧，其患病率在我国呈上升趋势，严重影响人们身心健康[1,2]。据统计表明，非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数80%以上，在全球范围内具有较高的发病率和病死率，不仅影响患者生存质量，且威胁患者生命健康[3]。NSCLC作为最常见的肺癌组织学类型，具有肿瘤生长速度快的特点，且肿瘤细胞容易从原发部位扩散及转移至远隔器官，从而造成患者预后不佳[4,5]。大部分NSCLC由于症状较为隐匿，导致患者确诊时病情已处于中晚期[6]。故而，寻找新的分子标志对NSCLC高危人群进行有效识别，深入了解NSCLC的生物学机制，对NSCLC患者的治疗及预后改善具有重要意义。诱导型一氧化氮合酶(iNOS)可催化合成一氧化氮，在多种恶性肿瘤中异常表达，且与其预后密切相关。目前，关于iNOS在NSCLC患者中表达研究甚少，缺乏可靠的临床参考价值。本研究旨在探讨iNOS在老年NSCLC患者中表达及其与临床病理特征和预后的关系。
1、资料与方法
1.1 一般资料
选择杭州市第三人民医院于2018年1月至2019年1月行手术切除的老年NSCLC患者100例，取患者癌组织及其癌旁正常组织；年龄65～83岁，平均(74.32±6.28)岁。纳入标准：(1)依据《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南(2018版)》[7]标准；(2)经术后病理学证实为NSCLC;(3)具备完整的临床和随访资料。排除标准：(1)伴其他部位恶性肿瘤者；(2)伴重要脏器衰竭，如严重呼吸道疾病、肾病、肝病或无法控制的糖尿病、高血压等慢性疾病者；(3)术前接受过放化疗者；(4)精神疾病者。
1.2 免疫组化法测定iNOS蛋白表达
采用免疫组织化学法测定iNOS蛋白表达。鼠抗人iNOS多克隆抗体(英国Abcam公司),SP免疫组化试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司),二氨基联苯胺(DAB)显色试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)。具体方法：标本均经中性甲醛固定，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，连续切片4 μm。经60 ℃烤片切片30 min, 二甲苯脱蜡，梯度乙醇水化，采用3%过氧化氢灭活内源性过氧化物酶，抗原采用柠檬酸钠缓冲液煮沸修复，放于室温环境下自然冷却。再以5%山羊血清室温封闭30 min, 滴加iNOS蛋白一抗，4 ℃孵育过夜。再滴加辣根过氧化物酶标记的二抗，放置于37 ℃孵育20 min。采用DAB显色，自来水冲洗，苏木素复染，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封固，显微镜下观察。
1.3 结果判定
每张切片随机选取200倍不重叠视野5个，计数阳性细胞数和细胞总数，统计阳性细胞比例。iNOS蛋白定位于细胞核，主要呈浅黄色至棕黄色颗粒状。按照阳性细胞比例和染色强度评分乘积综合评价。阳性细胞比例：0分为无阳性细胞；1分为阳性细胞≤10%;2分为阳性细胞11%～30%;3分为阳性细胞31%～50%;4分为阳性细胞>50%。染色强度：0分为阳性细胞无着色；1分为阳性细胞浅黄色；2分为阳性细胞棕黄色；3分为阳性细胞棕褐色。以总分≤3分表示(-),4～6分表示(+),7～9分表示(++),≥10分表示(+++)。
1.4 随访情况
随访至2023年1月31日，通过查阅医院病案记录、电话、微信及门诊等方式进行随访，记录患者总生存期(OS)。
1.5 统计学处理
采用SPSS25.0软件进行t、χ2检验，绘制生存曲线并行多因素Logistic回归分析。
2、结果
2.1 癌组织与癌旁组织iNOS阳性表达比较
癌组织iNOS阳性表达[65例(65.00%)]显著高于癌旁组织[17例(17.00%);χ2=47.623,P<0.05]。
2.2 不同病理特征iNOS阳性表达比较
不同性别、吸烟史、肿瘤直径、组织学分化iNOS阳性表达差异无统计学意义(P>0.05);Ⅲ～Ⅳ期iNOS阳性表达显著高于Ⅰ～Ⅱ期，有淋巴结转移iNOS阳性表达显著高于无淋巴结转移(P<0.05),见表1。
2.3 NSCLC患者iNOS表达与预后关系
随访至2023年1月31日，随访时间19～60个月。NSCLC患者iNOS阳性表达OS时间(30个月)显著短于iNOS阴性表达(39个月，P<0.05),见图1。
2.4 多因素Logistic回归分析影响预后独立危险因素
Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移和iNOS阳性表达为影响预后独立危险因素(P<0.05),见表2。
表1 不同病理特征NSCLC患者iNOS阳性表达比较[n(%)]
图1 NSCLC患者iNOS表达与预后关系
表2 多因素Logistic回归分析影响NSCLC患者预后独立危险因素
3、讨论
目前，关于NSCLC具体发病机制尚未完全阐明，而NSCLC的侵袭性转移是导致患者最主要死亡原因，且是当今NSCLC治疗的重要与难点[7,8,9]。现阶段，针对NSCLC尚无特效的治疗手段，且患者5年生存率较低[10,11,12]。因此，早期诊断和治疗NSCLC患者是提高生存率的关键[13,14]。
近年来研究发现，肺内的巨噬细胞存在两种类型，其中M1型巨噬细胞呈iNOS阳性，而argenase 1呈阴性；其能够被脂多糖、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ激活，从而产生炎性介质白细胞介素-12、一氧化氮和iNOS,其中一氧化氮能够与过氧化物结合，从而形成一种细胞毒性过氧亚硝酸盐[15]。iNOS在正常生理条件下几乎不表达，而在病理状态下及在诱导因素如脂多糖、白细胞介素等细胞因子诱导下，使iNOS诱导合成一氧化氮相比于正常生理条件下的一氧化氮浓度高1 000倍左右，且认为iNOS诱导生成的一氧化氮可能在肿瘤发生、发展中具有重要促进作用。近年来，研究显示iNOS在多种肿瘤中异常表达，且认为iNOS对多种恶性肿瘤的血管生成、侵袭及生长具有一定影响[16,17]。王光辉等[18]研究表明，收集148例不同乳腺病理组织及正常乳腺组织20例，其中iNOS在乳腺正常组织中无阳性表达；而在浸润性乳腺癌组织中阳性率为78.8%,在原位癌组织中阳性率为52.5%,在乳腺不典型增生组织中阳性率为25.0%,且存在显著差异；5年无病生存率，原位癌中iNOS染色阳性低于阴性，可见在乳腺癌早期阶段iNOS即表达出现升高，其可作为乳腺癌早期诊断及评估预后的一种潜在指标。王莉等[19]研究表明，iNOS在宫颈癌组织中呈过表达，且与淋巴结转移密切相关，认为可作为宫颈癌生物学行为及预后评估的指标。赵娜等[20]研究表明，收集行手术切除的卵巢上皮性肿瘤及正常卵巢组织96例患者临床资料，恶性肿瘤患者中iNOS阳性表达率高于交界性肿瘤患者、良性肿瘤患者及正常卵巢组织患者，且恶性肿瘤患者中不同临床分期和病理分级间iNOS蛋白表达具有显著差异，且分期越高iNOS蛋白阳性率越高，可见卵巢上皮性肿瘤患者中iNOS蛋白呈高表达，认为其可成为基因治疗的靶点，对卵巢上皮性肿瘤患者发生、发展及预后具有预测作用。
参考文献:
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[5]赵景景,谭于飞,李玲,等.吉非替尼对老年晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的疗效及对MMP-9､TIMP-1水平的影响[J].实用癌症杂志,2023;38(1):156-9.
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文章来源:徐佳,孙平,王海燕等.iNOS在老年NSCLC患者中表达及其与患者临床病理特征和预后的关系[J].中国老年学杂志,2023,43(21):5181-5183.
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肺癌一直以来都是发病率和死亡率极高的癌症[1],其中以非小细胞肺癌(NSCLC)为主[2]。随着癌症精准治疗开展[3]及放、化疗手段提高，NSCLC治疗取得了一定进展，但现阶段相较其他癌症，肺癌仍具有高转移率及易侵袭的特点，因此，寻找具有指导意义的NSCLC调控因子是提高肺癌治疗水平的关键。
2024-04-26
肺癌已成为全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的85%[1]。大多数NSCLC患者确诊时处于晚期，治疗难度较大，因此迫切需要进一步探讨NSCLC的发病机制，寻找早期诊断的生物标志物和新的治疗靶点[2]。环状RNA(circularRNAs,circRNAs）与人类癌症的发展密切相关[3]。circAGFG1被证明在NSCLC等许多恶性肿瘤中发挥促癌作用[4]。
2024-04-22
肺癌是临床常见的恶性肿瘤[1]，在诸多癌症中死亡率居于首位[2]，目前临床上总体疗效欠佳，患者生存率较低且预后大多不良，因而是亟需攻克的难题。目前，中医将“瘀毒互结”视为肺癌最重要的致病特点之一[3]。中医理论认为“百病皆瘀”“久病多瘀”“瘀阻气血”，肺癌的产生与瘀血关系密切，瘀血是导致恶性肿瘤产生的重要因素[4]。临床已证实，中医药治疗是安全有效的肺癌治疗方法之一[5]。
2024-04-19
肺癌是一种恶性肿瘤，主要由小细胞肺癌和非小细胞肺癌组成，其中肺腺癌可占非小细胞肺癌总数的50%以上[1,2]。川楝素(toosendanin, TSN)是从传统中药苦楝子和川楝皮中提取出的一种萜类化合物，现代药理研究表明，川楝素具有驱虫、抗炎镇痛、抗肉毒素等作用，且能够抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡，从而具有良好的抗肿瘤活性[3,4]。
2024-04-15
目的 探讨老年肺癌住院患者下肢深静脉血栓(DVT)形成情况及其影响因素，为临床防治DVT提供参考。方法 回顾性分析78例老年肺癌患者临床资料，依据DVT发生情况分为DVT组与非DVT组。收集2组基础资料，先行单因素分析，待获得有统计学差异的数据后再行Logistic回归分析，获得影响老年肺癌住院患者DVT形成的独立危险因素。结果 78例老年肺癌患者共18例发生DVT,发生率为23.08%(18/78)。单因素分析显示，病理类型、肿瘤分期、糖尿病、手术方式、辅助化疗与老年肺癌住院患者DVT形成相关，差异有统
2024-04-15
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，是男性死亡的第一因素和女性死亡的第二因素[1]。在我国，根据2022年国家癌症中心数据显示，每年肺癌新发约82.81万例，死亡约65.70万例，新发及死亡人数均居恶性肿瘤之首[2]。肺癌发现后一般已处于中晚期，且缺乏有效的治疗手段，使得肺癌患者的五年生存率极低，仅为4%～17%[3]。因此迫切需要探索更好的中晚期肺癌治疗方法。
2024-04-12
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)为肺癌常见类型，早期多无典型症状，若未得到及时诊治，则会发生胸内播散或远处转移，增加临床治疗难度[1,2]。手术为治疗早期NSCLC首选方案，能够切除肿瘤组织，阻断肿瘤进展，从而延长患者生存时间，提高远期生存率[3,4]。
2024-04-12
肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其早期诊断对于提高患者的生存率至关重要[1]。肺癌的诊断常用手段包括影像学技术，如计算机断层扫描、磁共振成像等[2]。这些影像学技术可以提供有关肿瘤位置、大小和形态的详细信息，有助于医生确定肿瘤的性质和分期。另一项重要的研究领域之一是利用肿瘤标志物来进行肺癌的筛查和诊断[3]。
2024-04-12
肺癌是临床最常见恶性肿瘤之一，占所有新发癌症病例11.6%和所有癌症相关死亡的19.8%,其发生率和致死率均居各种肿瘤首位[1]。肺癌有非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)两大类，其中NSCLC约占全部肺癌的85%[2]。NSCLC又可分为鳞癌、腺癌、腺鳞癌及大细胞癌等其他组织类型癌症。目前，临床上多采用手术、放疗及化疗治疗方法治疗肺癌。
2024-04-11
肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，其发病率和病死率增长快，严重威胁人类的生命健康[1]。肺癌具有生长快，转移早，易复发的特点[2]。根据肿瘤细胞的形态可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung carcinoma,SCLC）。肺癌临床治疗方式以化疗、放疗、手术为主，手术费用昂贵；放化疗毒副作用大，易耐药[3,4]。
2024-04-11
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主管单位：中国科学技术协会
主办单位：中国抗癌协会,中国防痨协会,天津医科大学总医院
出版地方：天津
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2023-11-09
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