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TERT基因在非小细胞肺癌易感性及预后中的研究进展

2023-12-07 534 上传者：管理员

摘要：肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，具有很高的死亡率，85%的肺癌患者组织学类型为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。非小细胞肺癌的预后较差，与诊断晚、复发风险高、药物耐药等有关。端粒酶是细胞存活的关键酶，它能维持细胞端粒的长度，使细胞具有无限增殖和永生化的潜能。端粒酶逆转录酶(TERT基因编码)是端粒酶的催化亚基，能激活端粒酶，为细胞提供癌变的可能。TERT启动子突变被证明是激活端粒酶的一种新的遗传机制，并存在于多种人类肿瘤中。端粒酶激活和端粒损伤与人类肺癌的发生有关，且TERT基因多态性与非小细胞肺癌的易感性及预后有关。本文总结了TERT启动子突变及TERT多态性在非小细胞肺癌中的研究，以及它对非小细胞肺癌预后的影响及靶向治疗前景。

关键词：
TERT启动子突变
端粒酶逆转录酶
肿瘤
非小细胞肺癌
预后
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非小细胞肺癌是严重危害人类健康的肿瘤之一。最新研究同时讨论了TERT基因多态性与非小细胞肺癌易感性。TERT基因与端粒酶的激活有关，端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生和发展有密切联系。在非小细胞肺癌中TERT基因突变率较低，但研究提示TERT基因与非小细胞肺癌的预后有相关性，本文重点讨论TERT基因在非小细胞肺癌预后研究中的意义。

1、介绍

1.1 端粒、端粒酶与端粒酶逆转录酶的关系

端粒是由重复的核苷酸序列(TTAGGG)及端粒相关结合蛋白组成的核蛋白复合体，位于线型染色体末端，对维持染色体的稳定和完整性具有重要作用[1,2]。细胞分裂增殖，端粒会缩短，当缩短至一定程度，细胞停止分裂，进入衰老或死亡。端粒的长短和稳定性决定细胞寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关[3]。肿瘤细胞的特征之一是不受限制的增殖，肿瘤发生可通过端粒酶的重新激活机制和端粒的延长机制来延长端粒长度来克服衰老障碍[4]。端粒酶的激活是端粒延长的主要原因[5],且端粒酶活性在80%～90%肿瘤组织中高表达，而在正常体细胞除生殖细胞、胚胎细胞外检测不到端粒酶[4,6],普遍认为端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生和发展有密切联系[2]。

端粒酶是主要由TERT(telomerase reverse transcriptase)基因编码的具有催化亚基的端粒酶逆转录酶(hTERT)和作为模板的端粒酶RNA(TERC telomerase RNA template)两部分组成的一种特殊的反转录酶，具有反转录酶活性。端粒酶以自身的RNA为模板，在随从链模板DNA的3'-OH端延长DNA,再以这种延长的DNA为模板，继续合成随从链，以逆转录方式延长端粒DNA的长度[7,8]。TERT和TERC都对端粒酶活性具有重要作用。TERC在人类多种细胞中广泛表达，而TERT基因表达在大多数人类体细胞中受到抑制，从而使端粒酶表达抑制，因此推测TERT基因可能是控制端粒酶活性的重要因子[9,10]。

1.2 TERT基因

人TERT基因位于人类5号染色体短臂上(5p15.33),其定位可能与染色质结构和端粒位置对hTERT表达的调控有关[11],其由16个外显子和15个内含子组成，大小约40 kb[12,13]。 hTERT 核心启动子位于翻译起始点(ATG)上游330 bp至下游37 bp, hTERT启动子区域GC丰富而缺乏TATA盒和CAAT盒，它包含多个调控基因转录因子的结合位点[如p53、p21、SP1、ETS、E2F、激活蛋白1(activator protein-1,AP-1)、缺氧诱导因子1 (hypoxia-inducible factor 1,HIF1)和c-MYC的识别序列等],被认为是端粒酶表达最重要的调控元件；其中MYC、雌激素、SP1、核转录因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、p53、AP-1和E2F等因素可影响TERT的表达[14,15,16]。

1.3 非小细胞肺癌

随着吸烟的控制及癌症防治手段的提高，到2017年肺癌的死亡率在全球有所下降，但肺癌仍是最常见，也是死亡率最高的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球分别占总癌症的11.4%和18%[17]。2020年中国新增肺癌约81.6万例，肺癌相关死亡约71.5万例[18]。根据肺癌的分化程度、形态特征和生物学特征可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌约占肺癌的85%,肺腺癌、肺鳞癌、肺大细胞癌是非小细胞肺癌典型的三种组织学类型[19]。

如上所述，端粒酶的活性在肿瘤组织中高表达，端粒酶的活性在大部分非小细胞肺癌的癌组织中也可被检测到，与晚期肿瘤有关[19]。TERT基因是控制端粒酶活性的主要因素，端粒酶激活和端粒损伤与人类肺癌的发生有关[20],且TERT基因单核苷酸多态性与肺癌的易感性有关[21]。

2、TERT启动子突变在非小细胞肺癌预后中的研究进展

2.1 TERT启动子区域突变

研究发现肿瘤中TERT启动子突变、局灶性扩增、重排与获得TERT表达和端粒酶活性密切相关[3,22,23]。而TERT启动子突变为ETS转录因子创造了新的结合位点，被证明是端粒酶激活的一种新的遗传机制，并存在于多种流行范围较大的人类肿瘤中[24]。TERT启动子的激活突变可导致端粒酶的表达量增加，端粒酶可以维持端粒长度，从而使癌细胞持续分裂，避免衰老或凋亡[23,25]。C250T和C228T是大多数癌症中TERT启动子的频繁突变点，肺癌中为C228T[22,26]。有研究证据提示C250T或C228T的突变能激活端粒酶赋予肿瘤细胞不朽或持续的增殖潜力，促进转化[27,28]。TERT基因启动子突变首次在黑色素瘤中被发现，随后在常见的癌症类型中被发现，如肝细胞肝癌、膀胱癌、甲状腺癌等[14]。TERT启动子突变率随肿瘤的亚型不同而有所不同，在胶质母细胞瘤、恶性黑色素瘤、尿路上皮膀胱癌、黏液样脂肪肉瘤和某些亚型皮肤癌和髓母细胞瘤中TERT启动子突变率最高(高达80%～90%);在甲状腺癌、肝细胞肝癌、上尿路癌、头颈部癌、卵巢透明细胞癌等中观察到突变频率的中间水平(约15%～50%); 而其余被检查的肿瘤类型(肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、前列腺癌和肾癌，以及几乎所有血液系统恶性肿瘤)缺乏突变或突变率低(<10%)[3]。

2.2 TERT启动子突变在非小细胞肺癌预后中的研究

TERT基因启动子在非小细胞肺癌中的突变率及预后特征也有研究。不同的研究结果有所不同。有研究在非小细胞肺癌中未发现TERT基因启动子区域突变[29]。而有研究通过对467例非小细胞肺癌患者进行队列研究，提示TERT基因启动子区域突变在2.57%的非小细胞肺癌患者中反复突变，且与在老年患者中富集有关[30]。YUAN P等[31]通过103例非小细胞肺癌患者的DNA基因测序及队列研究发现，TERT区域突变率约为5.8%,且与年龄有关。JUNG SJ等[26]研究认为TERT启动子突变率为2.2%(4/188),且与区域淋巴结浸润密切相关(P<0.001),生存分析提示预后不良。

3、TERT基因多态性与非小细胞肺癌易感性的研究进展

吸烟是影响肺癌发病的最重要因素[32],但是只有小部分吸烟者会患肺癌，这表明遗传背景可能是影响个体对肺癌易感性的一个显著原因[33]。全基因组关联研究(Genome Wide Association Studies, GWAS)用于发现人类各种癌症的风险等位基因。GWAS已经确定了TERT基因所在的5p15.33为肺癌易感位点[26],TERT基因多态性与不吸烟者患肺癌的风险密切相关，特别是对于腺癌[34]。

有研究证明TERT基因位点rs7726159、rs10054203、rs2736107、rs2853677与肺癌发病风险显著相关，该研究发现rs7726159 A等位基因通过干扰MYC结合而增强TERT转录，随后诱导端粒延长，最终导致肿瘤启动[35]。已有研究表明TERT多态性rs2736100 C等位基因与非小细胞肺癌风险增加相关，AC和CC的基因型频率在非小细胞肺癌中显著升高[36]。rs2736100 C等位基因在人口统计学与和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变密切相关的临床特征有关，如腺癌组织学、有无吸烟史、女性等，进一步研究表明rs2736100 C等位基因与EGFR突变阳性的非小细胞肺癌显著相关，与EGFR突变阴性的非小细胞肺癌无相关性[37],这说明了TERT与EGFR存在联系，为理解肺癌亚型的病因学提供新的线索，验证和探索TERT和EGFR之间详细的机制是有必要的。白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)是肺癌发生发展的重要细胞因子，有研究报道TERT可以调节IL-6的表达[38]。同时研究通过对rs2736100 T/G多态性与非小细胞肺癌易感性研究发现GG基因型个体的IL-6水平明显高于GT和TT基因型个体，而且肺腺癌GG型对IL-6的上调是鳞癌的2.3倍，提示rs2736100 T/G多态性可调节IL-6的表达，且可能在肺腺癌中起独特作用[36]。一项研究表明在无EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，TERT启动子区多态性rs2853669 T/C等位基因与TERT mRNA表达降低有显著关系，与T/T或C/C等位基因相比，T/C与总生存期和无病生存期有显著关系[39,40]。有研究提示TERT基因的rs2853677和rs2853691多态性可能与中国汉族人群非小细胞肺癌有关[40],且rs2853677与肺腺癌的高风险有关，与鳞状细胞癌或小细胞肺癌均无相关性。当包含rs2853677的DNA片段与TERT启动子共定位时，rs2853677可作为增强子增加TERT基因的转录。而转录因子Snail1与作为增强子的rs2853677结合，可重组TERT基因中的染色质结构，并抑制TERT转录。当rs2853677高危变异时，TERT基因中染色质结构无法形成，TERT表达上调，从而增加肺腺癌的易感性[41]。

4、讨论与小结

TERT基因的突变被证实与肿瘤有关。且TERT基因启动子突变可能与患者的年龄、性别和远处转移有关[3]。但TERT基因启动突变是如何诱导非小细胞肺癌的发生和复发机制及TERT基因启动子突变对非小细胞肺癌的预后影响尚不明确，需要进一步研究。

随着基因测序的发展，研究发现TERT与其他基因共突变，可增加肿瘤的恶性程度，提示预后不良。如在甲状腺癌中伴有TERT启动子和BRAF共突变的患者存活率低[42]。在非小细胞肺癌中，有研究描述了KRAS突变能通过RAS/MEK信号增加TERT的表达和端粒酶活性，且有助于非小细胞肺癌的侵袭性表型。该研究还表明端粒酶抑制剂能缩短端粒长度，抑制癌细胞的长期增殖、集落形成和迁移能力，说明KRAS突变引起的肺肿瘤的发生和化学耐药性可被端粒酶抑制剂减弱，因此，靶向端粒酶可能是KRAS突变型肺癌的一种有前景的治疗策略[43]。EGFR的激活在肿瘤发育过程中也可触发MEK信号通路。有体外实验研究指出EGF可通过MEK信号通路上调非小细胞肺癌RFPL3和hTERT的表达，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，但EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)可以阻断这一功能[44]。端粒酶在人正常体细胞中是沉默的，但在包括肺癌在内的90%的癌症中是活跃的，TERT基因激活是影响端粒酶活性的关键因素。这使TERT成为癌症治疗的一个有潜力的靶点。

总之，TERT基因与端粒酶的活化有关，与肿瘤细胞的生长及调控有密切联系。TERT启动子在非小细胞肺癌患者中的发生率虽然较低，但是对端粒的长度有明显的影响且对患者的预后有重要的参考意义。TERT基因多态性能增加非小细胞肺癌的易感性，特别是女性、非吸烟者的腺癌患者。在非小细胞肺癌的研究中，以SNP、基因、通路为基础的关联研究，有助于提高对非小细胞肺癌诊断、判断预后及治疗水平，针对 hTERT 基因的端粒酶抑制剂药物的开发，将可能为非小细胞肺癌基因治疗提供新的方法，以提高非小细胞肺癌的疗效。

文章来源:杨柳,蔡君.TERT基因在非小细胞肺癌易感性及预后中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(01):193-196.