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S1PR1在胃癌组织中的表达及其临床意义

2023-12-07 153 上传者：管理员

摘要：目的:探讨1-磷酸神经鞘氨醇受体(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1PR1)在胃癌组织中的表达及其临床意义。方法:回顾性分析具有完整临床病理资料的胃癌患者328例，选用免疫组化方法检测S1PR1的表达，并分析其与胃癌临床病理特征和预后的关系。结果:S1PR1在临床Ⅰ+Ⅱ期组织中阳性率为55.3%,在临床Ⅲ+Ⅳ期组织中阳性率为70.2%,两者差异具有统计学意义(P<0.05),S1PR1与胃癌淋巴结转移、肿瘤最大径之间具有统计学差异(P<0.05),与患者年龄、性别、肿瘤分化程度、Lauren分型无统计学差异。S1PR1阳性表达者相比阴性表达者总生存期较短，差异具有统计学意义(P<0.05)。胃癌组织中S1PR1的表达明显高于癌旁组织(P<0.05)。结论:S1PR1与胃癌患者的临床分期及肿瘤淋巴结转移密切相关，S1PR1阳性表达与患者预后较差有关，这为未来胃癌的治疗提供了新的思路。

关键词：
S1PR1
临床病理特征
免疫组化
胃癌
预后
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胃癌是世界上第五大常见恶性肿瘤，同时也是第三大癌症死亡原因[1]。尽管目前在多种治疗方式上取得了进展，但是晚期胃癌的预后仍然很差，其中重要的原因是胃癌的分子背景十分复杂，促进胃癌进展的分子途径中包含大量的上游及下游介质，探究相关机制对于胃癌的治疗具有重要意义[2]。S1PR1(sphingosine-1-phosphate receptor 1),即1-磷酸神经鞘氨醇受体，也称为内皮分化基因1(EDG1), 是1-磷酸神经鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate, S1P)的G蛋白偶联受体(GPCR),S1PR1是发育阶段调节血管新生过程中的核心组成部分[3],同时有大量研究证实，S1PR1在多种恶性肿瘤的发展中起着关键作用，例如乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌等[4,5,6],但是S1PR1在胃癌中的作用尚不清楚，本文通过检测S1PR1在胃癌组织中的表达情况，分析其与胃癌临床病理特征的关系，初步探究S1PR1在胃癌发生发展中的作用。

1、资料与方法

1.1 临床资料

本研究入组的328例经手术根治且术后病理明确诊断为胃腺癌的患者，均为在苏州市立医院2010年01月至2013年01月住院治疗，所有患者均具有较为完整的临床病理资料，临床资料包括年龄、性别、淋巴结转移情况、临床分期、肿瘤最大径、分化程度、Lauren分型及随访资料。328例胃癌患者中，年龄22～87岁，中位年龄为61岁，男性219例，女性109例，有淋巴结转移199例，临床分期为Ⅰ+Ⅱ期150例，Ⅲ+Ⅳ期178例。本研究经过本院伦理委员会批准同意。

1.2 组织芯片制备

使用10%中性福尔马林固定选取的333例胃癌组织标本，经过常规石蜡包埋制片，HE染色后，使用显微镜对组织进行标记并确定点位，对应找到石蜡块上标记的肿瘤组织，做成10×14组织阵列(每一个标本取2块肿瘤组织芯，1块肿瘤旁组织芯，直径为1.6 mm)芯片蜡块8块(空位处为定位用的芯点),其中5例因染色后掉片，给予去除处理，本实验有效组织328例(芯片技术的专利号为： 200920350099.2)。

1.3 试剂、标本处理及方法

免疫组化采用SP法，S1PR1抗体购于武汉华美生物，使用1∶200比例抗体稀释液稀释；用pH=6.0的柠檬酸盐缓冲液修复；常规石蜡包埋并连续切片4 μm厚，实验中以柠檬酸盐缓冲液代替一抗作为阴性对照，以公司提供的阳性对照片作为阳性对照，S1PR1定位于细胞膜及细胞浆。根据肿瘤细胞染色百分比进行评分：0(无表达)、1(≤25%)、2(26%～50%)、3(>50%),将样本进一步分为阴性(评分<2)和阳性(评分≥3)两类[3]。

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0对统计数据进行分析，S1PR1与胃癌临床病理特征的相关性分析采用χ2检验及Fisher精确概率检验，并绘制Kaplan-Meier生存曲线，所有统计学处理以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 S1PR1在胃癌组织及癌旁组织中的表达

S1PR1蛋白主要定位在细胞膜及细胞浆，见图1、2,胃癌组织中S1PR1阳性表达率为63.4%,高于癌旁组织28.7%,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 胃癌和癌旁组织中S1PR1的表达n(%)

2.2 S1PR1的表达与胃癌临床病理特征的关系

S1PR1的表达与临床分期、淋巴结转移和肿瘤最大径相关，差异具有统计学意义(P<0.05),而与年龄、性别、分化程度、Lauren分型无关(P>0.05),见表2。

2.3 胃癌组织中S1PR1的表达与患者预后的关系

胃癌组织中S1PR1阳性表达者平均生存时间为49个月，阴性表达者为57个月。S1PR1阳性表达者总生存期低于阴性表达者，差异有统计学意义，见图3。

图1 S1PR1在癌旁组织中的表达(SP×200)

图2 S1PR1在胃癌组织中的表达(SP×200)

表2 S1PR1的表达与胃癌患者临床病理特征之间的关系

图3 S1PR1表达对胃癌患者预后的影响

3、讨论

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，化疗是治疗晚期胃癌的首选策略，虽然目前化疗药物的疗效有所提高，但是胃癌患者的总生存期仍不理想，因此寻找新的胃癌治疗靶点具有重要意义[7,8]。1-磷酸神经鞘氨醇(S1P)是一种重要的细胞膜鞘磷脂代谢产物，由细胞浆内的鞘氨醇激酶-1(SPHK1)产生，可以调控多种生理功能，包括细胞的生长、分化、迁徙和免疫应答[9,10]。1-磷酸神经鞘氨醇受体(S1PR1),也称内皮分化基因1(EDG1),是S1P的G蛋白偶联受体，通过与S1P结合后激活下游通路来发挥生物学作用。研究证实，S1PR1在多种肿瘤的发生与发展中起着关键作用[11]。有学者在乳腺癌的研究中发现，SPHK1/S1P/S1PR1信号通路通过诱导巨噬细胞中脂蛋白2(LCN2)的产生，参与肿瘤的生长和转移[12]。GO等人在非浸润性尿路上皮癌的研究中发现S1PR1与pSTAT3的高表达相关，继而证实S1PR1/STAT3通路通过调节肿瘤凋亡相关因子影响肿瘤的生长和凋亡[13]。在非小细胞肺癌的研究中表明，载脂蛋白M(Apom)作为S1P的载体，通过上调S1PR1,激活ERK1/2和PI3K/AKT通路，增加癌细胞的侵袭和增殖能力[14]。因此本文通过观察S1PR1在胃癌中的表达并且分析与临床病理特征的关系，为胃癌探求潜在的治疗靶点提供依据。

本研究结果显示，S1PR1的表达和病人的临床分期、淋巴结转移、肿瘤大小密切相关，并影响了病人的预后，提示S1PR1参与了胃癌的进展及转移。在YOU的研究中证实，敲除MGC-803细胞的S1PR1能够降低其侵袭能力，而上调SGC-7901细胞的S1PR1可以提高细胞的侵袭能力[15],在ZHOU的研究中使用S1PR1特异性激动剂SEW-2871注射异种移植小鼠后发现，与对照组相比，肿瘤的体积显著增加，提示S1PR1促进了肿瘤在体内的生长[16],NAGAHASHI在乳腺癌与肥胖的相关研究中表明，肥胖可以诱导小鼠模型中S1PR1的升高，进而促进荷瘤小鼠的肺转移[17]。以上文献报道与本研究结果一致，均提示S1PR1具有促进肿瘤细胞增殖、提高肿瘤细胞侵袭能力的作用。

在预后相关研究中发现，S1PR1与多种恶性肿瘤的预后不良有关，在结直肠癌患者中，S1PR1过表达患者的术后总生存期更差，并且与异时性肝转移显著相关[18]。在本研究中也证实了在胃癌患者中，S1PR1的表达与患者更差的生存率相关，但是BIEN-MÖLLER在胶质母细胞瘤的研究中得到结果与之相反，S1PR1的高表达与病例的生存期延长存在正相关[19],猜测S1P信号通路中不同亚型的受体之间存在复杂的联系。

综上所述，S1PR1与胃癌的临床分期及患者生存期之间存在密切联系，但本研究也存在一些不足，例如对于具体内在分子机制需要继续思考和探究，随着相关研究的深入，S1PR1有望为胃癌治疗提供新的思路。

基金资助:江苏省苏州市卫生科技创新项目(编号:SKYD2022134);

文章来源:刘加蒙,李明.S1PR1在胃癌组织中的表达及其临床意义[J].现代肿瘤医学,2024,32(01):93-95.