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妇科肿瘤靶向治疗的希望与挑战

2021-09-14 168 上传者：管理员

摘要：分子靶向治疗改变了肿瘤的治疗策略和观念,实现了妇科肿瘤的个体化精准治疗,改善了患者的预后和生活质量,使妇科恶性肿瘤由"不可治愈"变为"慢性病",将妇科肿瘤的治疗推进到一个全新的时代。但靶向药物应用中的一些困惑和问题如药物副作用、耐药性、靶外效应等也掣肘着它的发展。如何研发和筛选更加高效、精准、安全的靶向药物,如何相互配伍或与其他治疗手段联合,如何在分子分型分期及靶点分类基础上建立有效的个体化治疗方案和整合医学治疗体系,将是妇科肿瘤靶向治疗面临的一个严峻挑战和重要任务。

关键词：
妇科肿瘤
希望
整合医学
靶向治疗
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虽然手术、化疗、放疗的发展，使妇科肿瘤的治疗效果取得了长足的进步，但一些肿瘤细胞的低敏和耐药成为妇科肿瘤治疗中的瓶颈。靶向治疗的出现，改进了妇科肿瘤的治疗策略，突破了经典治疗的局限性，为妇科肿瘤的治疗带来了新的曙光和希望，有望成为未来妇科肿瘤更有效的个体化治疗手段。

一、靶向药物的分类

1.根据分子量大小：(1)大分子化合物，如作用于胞外大分子单克隆抗体（5～15kDa);(2)小分子化合物，可进入细胞内的小分子抑制物（<1kDa)[1]。

2.根据作用机制可具体分为[1]:(1)单克隆抗体，如贝伐珠单抗（Bev）等；(2)信号转导抑制剂，如伊马替尼等；(3)血管生成抑制剂，如内皮抑素等；(4)环氧合酶-2抑制剂，如塞来昔布；(5)其他，如细胞分化诱导剂、蛋白酶体抑制剂等。

3.根据靶点可泛化分为[2,3]:(1)靶向肿瘤形成调控机制；(2)靶向肿瘤微环境，如肿瘤血管形成和肿瘤基质细胞；(3)肿瘤免疫治疗；(4)靶向肿瘤生物标志物，如靶向BCMA的CAR-T疗法之JNJ-4528;(5)靶向肿瘤干细胞（CSCs），如靶向ALDH信号通路来杀灭卵巢癌干细胞的673A。

4.根据药物递送和生物学屏障系统分为[4]:(1)小分子靶向，如叶酸、单糖等；(2)核酸片段靶向，如核酸适配体(aptamer);(3)多肽和抗体靶向；(4)细胞靶向。

二、妇科肿瘤靶向治疗最新进展

PARP抑制剂（PARPi）和Bev均已被2020年美国NCCN指南收入卵巢癌一线维持治疗。Lampert等[5]联合使用奥拉帕利和度伐利尤单抗治疗复发性卵巢癌，显示其客观缓解率（ORR）为14%、病变控制率（DCR）为71%；同时发现治疗具有免疫调节作用，增强了IFNγ和CXCL9/CXCL10表达以及全身IFNγ/TNF-α和肿瘤浸润淋巴细胞产生，且IFNγ增加与无进展生存期（PFS）改善相关；表明PARPi联合抗PD-L1治疗复发性卵巢癌有良好的临床效果。2020年ESMO年会报道，既往接受过Bev联合双药化疗的复发或转移性宫颈癌患者给予tisotumab-vedotin(TV)，结果ORR为24%、完全缓解（CR)7%、部分缓解（PR)17%、疾病稳定（SD)49%、DCR72%、中位缓解持续时间8.3个月，中位PFS4.2个月、中位总生存期（OS)12.1个月、1年OS占51%；此令人鼓舞的结果为复发或转移性宫颈癌患者带来了新的希望[6]。

2021年美国SGO年会公布了仑伐替尼+帕博利珠单抗（L+P）二者强强联合对比多柔比星或紫杉醇化疗(TPC)治疗晚期子宫内膜癌的Ⅲ期研究结果：L+P组的中位PFS、OS和ORR均明显优于TPC组（7.2vs3.8个月、18.3vs11.4个月和31.9%vs14.7%），在DNA错配修复功能正常患者中，L+P组的中位PFS、OS和ORR亦均明显优于后者(6.6vs3.8个月、17.4vs12.0个月和30.3%vs15.1%)，说明L+P可明显改善晚期子宫内膜癌患者的预后[7]。

这些突破性的研究成果显示了靶向治疗在妇科肿瘤治疗中的巨大优势和潜力，改变了妇科肿瘤的治疗策略和观念，实现了个体化精准治疗，提高了患者的预后和生活质量，使妇科恶性肿瘤由“不可治愈”变为“慢性病”，将妇科肿瘤的治疗推进到一个全新的时代。

三、妇科肿瘤靶向治疗面临的挑战和对策

靶向治疗优于传统化学治疗，是由于化疗缺乏对正常细胞和肿瘤细胞的选择性,导致对正常细胞的毒副反应；除了基因突变和多药耐药(MDR)等机制外，化疗还诱导肿瘤细胞休眠形成多倍体肿瘤巨细胞（PGCC）而产生肿瘤耐药和复发[8]。靶向药物相对低毒高效、药力持续，依从性好，精准性高，较少剂量依赖性，可特异性地针对肿瘤生长发育的靶点定向杀灭细胞，并对放化疗耐药细胞进行杀伤、从根本上抑制或消灭肿瘤细胞，从而实现传统治疗难以实现的个体化治疗目标；一些靶向药物兼具免疫调节和细胞稳定作用[2,3,4,5]。这些优势使它成为妇科肿瘤研究的新宠和热点。

但是，靶向药物在为肿瘤治疗带来新的希望的同时也带来了新的困惑和挑战，这源于其自身缺陷和与机体作用后的不良反应。例如，在妇科肿瘤的靶向治疗中，PARPi常受到BRCA基因或HRD(DNA同源重组缺陷）状态的限制。除了常见的副作用如过敏、血液和心脏毒性、胃肠穿孔、间质性肺病、肝功能损伤、周围神经病变等外，也有感染性休克死亡的报道[6]。此外，它的靶点外效应、对机体正常基因和免疫功能的潜在影响以及在不同种族、性别和地域人群中的疗效差异等也是不容忽视的。而且，它的治疗增益有时需联合传统治疗。2020年ASCO公布一Ⅲ期随机对照去化疗治疗研究，发现与含铂化疗相比，无论奥拉帕利单药还是联合西地尼布治疗均未显示PFS和OS时间延长；但奥拉帕利+西地尼布组患者3级及以上的胃肠道反应（30.1%vs8.4%）、高血压（31.7%vs1.8%）和乏力（17.5%vs1.8%）发生率却更高[9]。

靶向药物联合配伍中，同类靶向药物联合或同一靶点针对不同位点的药物联合时,存在的受体饱和及竞争性结合等问题，可能难以疗效获益但却增加了不良反应。靶向药物与化疗的协同效应或对化疗耐药的有效补救，对妇科肿瘤治疗的个体化和生存增益有重要意义。因此，建立合适的治疗方案（最佳不同靶点药物配伍或与其他化学药物联合模式）和评价体系及评估手段，探索靶向药物的恰当适时的用法（最佳用药剂量、时机、次序等），寻找预测疗效和毒性的分子标志物，解决肿瘤细胞对靶向药物耐药和逆转问题，实现在肿瘤分子分型分期及靶点分类指导下的精准个体化治疗，是目前妇科肿瘤靶向治疗临床研究的紧迫任务。另外，靶向药物自身的改进（靶点专一性、泛用性、适配性等）、驱动基因和新靶点的筛选、肿瘤微环境的探讨、下一代药物的研发及减少靶向载体抗体的产生等，也是靶向治疗面临的重要课题。

一个理想的分子靶向药物应该具备：(1)高特异性；(2)高亲合力；(3)相对分子量小，易于在肿瘤组织内通透；(4)化学结构稳定，以延长药物在体内的半衰期；(5)良好的生物同源性，最大限度地避免宿主的异种反应；(6)能特异性、主动性地靶向肿瘤组织，尤其能主动趋向原发灶和转移灶；(7)安全性好，靶向产生的效应不影响正常组织和细胞，并最大限度减少药物副作用和脱靶效应（offtargeteffects）或靶外效应；(8)在杀灭肿瘤细胞的同时杀灭肿瘤干细胞；(9)药物可深入到肿瘤组织深部和神经等系统；(10)不造成患者的基因和免疫的障碍或损伤；(11)高治疗指数，即疗效/毒性比好；(12)可逆转原发性或获得性抗药性；(13)具有突变体选择性和针对潜在突变的治疗活性[10]。

但目前尚未有达到如此理想的靶向药物来进行安全有效的、精准的量体定位给药。尽管靶向治疗已取得了不菲的成绩，但无论是哪种方法都或多或少存在缺陷，将其作为彻底终结人类癌症的手段，尚路艰且长，任重道远。而且，肿瘤癌基因/抑癌基因和信号通路的复杂变化、肿瘤异质性及肿瘤进化，靶向药物的耐药、脱靶效应和对其他基因的潜在影响，都束缚了靶向治疗的临床应用、增加了癌症治疗中的不确定性。也许，在征服癌肿的道魔争锋中，把靶向治疗纳入循证医学、转化医学和整合医学（integratedmedicine）的穹窿之下，将医学各个领域最新的先进知识和最有效的治疗方法，结合生物、心理、社会等因素进行有机整合，组成新的整体治疗体系，将是人类最后战胜癌魔的“王炸之道”。最新的基因编辑技术，适时为这种新的医学模式提供了支持元素，弥补了靶向治疗的不足。2020年，以色列学者发现，在转移性卵巢癌小鼠模型中使用CRISPR-LNPs基因编辑技术，具有永久性破坏肿瘤生存基因的潜力，克服了传统癌症治疗方法的重复给药限制，提高了卵巢癌80%的总生存率[11]，为彻底根治妇科恶性肿瘤开辟了新的道路、带来了新的希望和机遇。

我国的妇科肿瘤靶向治疗研究也与国外并辔而行，屡有创新。除了不断参与国际大型临床试验如奥拉帕利的SOLO1和SOLO2外，还独立开展了PARPi的多中心、前瞻性Ⅲ期临床研究[12]。我国自主研发的多靶点酪氨酸潡酶（TK）抑制剂安罗替尼也显示了良好的治疗效果，其联合依托泊苷治疗铂耐药晚期卵巢癌患者的PR、SD、ORR和DCR分别达50.0%、35.7%、50.0%和85.7%[13]。然而，妇科肿瘤靶向治疗研究中所填加的中国元素尚不是太多。除了缺乏更加高度、深度和广度的创新性临床试验及多学科协作研究外，中医药靶向治疗也几近缺位，尽管它早已辅助减缓靶向治疗的副反应。从历史的经验和整合医学的大视角看，中医药应该在靶向治疗中承担更多的贡献和使命。早有研究发现，姜黄素可靶向抑制蛋白激酶C和TK活性而阻滞PTEN/PI3K/Akt等信号通路、人参皂苷Rg3可靶向下调bFGF而抑制肿瘤血管生成[14]。说明中医药靶向治疗尚有很多待挖掘的宝藏，其纯天然性决定了它在靶向治疗中的潜力，将为妇科肿瘤靶向治疗增添新的生机。或许最古老的中医药和最新潮的基因技术的整合，可为靶向治疗另启一扇希望之门，成为妇科肿瘤的夺命杀器。

文章来源：李广太.妇科肿瘤靶向治疗的希望与挑战[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(05):449-451.