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肿瘤相关巨噬细胞在子宫内膜癌肿瘤微环境中作用的研究进展

2024-03-20 15 上传者：管理员

摘要：子宫内膜癌肿瘤微环境中存在多种免疫细胞，其中肿瘤相关巨噬细胞在子宫内膜癌的发生发展及转归等各个阶段都发挥着重要作用。本文对巨噬细胞的来源及异质性、巨噬细胞在子宫内膜癌肿瘤微环境中的分布特点与作用机制以及靶向巨噬细胞对子宫内膜癌的干预作用予以综述，旨在为子宫内膜癌免疫治疗提供更多的理论依据。

关键词：
免疫治疗
子宫内膜癌
肿瘤微环境
肿瘤相关巨噬细胞
靶向治疗
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子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)作为常见的女性生殖系统恶性肿瘤，2020年新增病例417000例，死亡病例97000例，其发病率逐年上升且发病年龄趋于年轻化[1] 。早期EC患者以手术、化疗、放疗及综合治疗为主，预后良好，而复发或转移性EC常缺乏有效的治疗手段，预后较差，给女性健康带来极大危害[2]。近年来，针对肿瘤微环境的免疫治疗发展迅速，并广泛应用于包括EC在内的多种肿瘤[3,4,5,6],为患者分层和制定个体化治疗策略奠定了基础。研究发现，EC中存在丰富的浸润性免疫细胞，干扰内源性抗肿瘤免疫应答，因此要充分了解EC生物学行为并预测对免疫治疗的敏感性，还需要了解EC所在微环境的组成成分及作用[2]。肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, TAM)是存在于肿瘤微环境中的一群巨噬细胞，在重塑细胞外基质、调节血管生成等过程中发挥着重要作用，具有促进肿瘤细胞的增殖和侵袭等恶性生物学行为，且靶向TAM的药物显示出良好的抑瘤效果[7]。而针对EC肿瘤微环境中TAM的研究还不足。本文阐述了巨噬细胞的来源与异质性及其在EC肿瘤微环境中促进肿瘤生长的相关作用机制，并总结了对近年来靶向TAM的潜在治疗手段，为开发针对EC的免疫治疗提供依据。

1、巨噬细胞的作用与来源

巨噬细胞作为人体重要的固有免疫细胞，专门识别、吞噬、清除病原体、凋亡细胞和代谢产物，通过主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子直接递呈多肽抗原，激活辅助T细胞，参与炎症反应，维持内环境稳态[8]。目前认为，巨噬细胞来源有两种：一种起源于成人骨髓中髓系祖细胞产生的单核细胞，离开循环后在组织中分化为巨噬细胞；另一种来自于胚胎发育时期的前体细胞，进入各组织器官后分化为组织驻留巨噬细胞[7,8]。尽管起源不同，但其分化和扩增均受到集落刺激因子1受体及其配体(IL-34、CSF1)的调节[7,8]。在一些器官中，如肾脏、肝脏、脑和肺，这两种来源的巨噬细胞共存[8]。

2、TAM的异质性

肿瘤微环境是一个高度复杂的系统，主要由肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞、脂肪细胞等细胞成分和细胞外成分(细胞外基质、生长因子、细胞因子等)共同构成，在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着关键作用[2,3,4,5,6,7]。

肿瘤微环境中的巨噬细胞被称为TAM,是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞，具有高度的异质性，不同的亚群呈现出促肿瘤或抗肿瘤功能[7,8]。根据刺激物的不同主要分为经典活化的M1型(促炎)和替代活化的M2型(抑炎)。巨噬细胞受到细菌脂多糖、干扰素γ、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子刺激后向M1型活化，保留抗原提呈细胞的特性，高表达MHC II类分子和共刺激分子CD80、CD86,上调诱导性一氧化氮合酶，分泌促炎因子及趋化因子，吞噬肿瘤细胞并招募T细胞，促进炎症反应，发挥抗肿瘤功能；在受到IL-4和IL-13刺激时，巨噬细胞向M2型活化，高表达CD206、CD163和Arg-1等，参与免疫调节、组织重构、血管生成，呈现免疫抑制状态，发挥促肿瘤作用[7,8]。

此外，肿瘤微环境中的低氧条件会诱导一些炎症分子的表达(如IL-4、IL-10等),促进巨噬细胞的招募，并使其转变为M2型[9]。

3、EC中的TAM

正常情况下，由于整个月经周期激素水平的变化及直接暴露于病原体和微生物群，子宫内膜免疫细胞的比例和功能呈周期性改变，在月经、受孕和妊娠期间抵抗病原体入侵[2]。当EC发生时，巨噬细胞亚群作为主要免疫细胞亚群，其在肿瘤微环境中的空间分布特点及其与周围组分的相互作用，是影响肿瘤进展的重要因素。

3.1 TAM在EC中的分布特点

单核细胞在趋化因子配体2作用下被吸引到肿瘤区域，分化成TAM,其中大多数为具有抑制作用的M2型巨噬细胞[10]。相比于正常子宫内膜组织，EC上皮和间质中都具有较高的巨噬细胞密度，与EC淋巴结转移、组织学高分级及Ki-67、p53高表达有关[11],且TAM密度较高的患者无进展生存期和总生存期较短[12]。随着EC分子分型的提出，TP53突变亚型肿瘤实质和间质中PD-L1+CD68+巨噬细胞浸润程度较其他亚型高，同时伴有CD8+ PD-1+ T细胞在间质中的大量分布，表明该分子亚型中存在免疫抑制微环境[13];在MSI-H亚型观察到巨噬细胞PD-L1较高，且该型对免疫检查点抑制剂有良好的反应[14]。因此，免疫亚群的分布可以反映患者的免疫应答状态和患者对免疫检查点阻断疗法效果，但仍然需要更大样本量的进一步研究来证实。

3.2 TAM在EC中的作用

与大多数肿瘤相似，EC中TAM分泌血管内皮生长因子刺激血管的生成，分泌基质金属蛋白酶诱导细胞外基质的重塑[11,12,13,14]。此外还可以影响肿瘤对雌孕激素的敏感性，干扰肿瘤微环境中免疫调节功能，直接或间接地介导免疫逃逸。

3.2.1 TAM与雌孕激素受体的关系

EC作为激素相关肿瘤，雌孕激素在肿瘤微环境中起重要作用。非免疫细胞中，雌、孕激素受体作为细胞内转录因子起作用，免疫细胞亚群也被发现表达雌激素受体[15]。雌激素通过结合经典的雌激素受体ERα和ERβ发挥作用[16]。TAM可以增强EC对雌激素的敏感性，促进EC的增殖和转移[17]。CD163+巨噬细胞通过上调IL-17A促进去甲基化酶TET1在EC 细胞上的表达，调节ESR1(ERα编码基因)启动子的去甲基化，致使雌激素驱动的EC细胞增殖[18]。与mRNA水平的上调相比，EC细胞中ERα蛋白水平的上调更显著，表明在含有CD163+巨噬细胞的EC微环境中，ERα蛋白表达上调的机制可能与转录后或翻译后效应有关。泛素化调节作为一种蛋白质翻译后修饰，在调节蛋白的稳定性中起重要作用。研究表明，锌指蛋白A20作为一种重要的泛素调节酶，在富含CD163+巨噬细胞的子宫内膜病变中高表达。通过A20介导的去泛素化修饰稳定ERα蛋白，在雌激素驱动的EC发生中起重要作用[19]。巨噬细胞ERα的表达也与癌症进展正相关。ERα阳性的巨噬细胞通过产生化学趋化因子配体18,上调驱动蛋白超家族(kinesin superfamily, KIF) 5B的表达，激活肿瘤细胞PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进上皮间充质转化过程，这是癌症转移的关键过程[15]。

此外，RNA-seq分析表明，CD163+巨噬细胞数与孕激素受体表达呈负相关，其分泌的细胞因子下调孕激素受体表达，削弱了EC细胞对醋酸甲羟孕酮的反应，因此，CD163+巨噬细胞浸润与孕激素不敏感和较长的治疗时间显著相关[20]。

3.2.2 TAM作用于免疫微环境

在肿瘤微环境中，TAM不仅失去了抗肿瘤的特性，还通过与其它免疫细胞交互，形成一个免疫抑制性的肿瘤微环境，阻碍其他免疫细胞的免疫调节。比如，TAM通过分泌IL-10和TGFβ促进调节性T(Treg)细胞的活性，产生有利于EC转移的免疫抑制环境[11]。

免疫检查点作为免疫系统中的抑制性通路发挥作用，对于维持自身免疫耐受、调节免疫应答的持续时间和幅度起重要作用。程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)是常见的免疫检查点。活化的T细胞表达PD-1,与PD-LI连接可释放抑制T细胞活化的信号[21]。研究发现，EC间质中大量PD-L1表达，这种免疫检查点途径被肿瘤细胞和TAM利用，抑制抗肿瘤免疫应答[14]。此外，跨膜蛋白CD 47同样为巨噬细胞免疫检查点。研究发现，EC上皮和间质中具有较高TAM计数的区域，CD47表达增加，与TAM上表达的信号调节蛋白α(SIRP-α)相互作用，向巨噬细胞传递“不要吃我”抗吞噬信号，逃避免疫攻击[22]。同样的，通过核仁磷酸蛋白NPM/B23促进CD24的表达来帮助EC细胞逃避巨噬细胞的吞噬[23]。

4、针对TAM的潜在治疗靶点

TAM的免疫异质性在实体瘤中普遍存在，随肿瘤演变或治疗干预而变化，影响疾病进展和对治疗的反应性。目前，大多数治疗策略集中在抑制TAM向M2型的极化、抑制TAM促肿瘤的过程以及提高巨噬细胞的抗肿瘤活性，来改善EC的治疗效果。

4.1 TAM重编程

非编码RNA(ncRNA)包括长链非编码RNA(LncRNA)、微小RNA(miRNA)、小核仁RNA(snoRNA)等，约占人类基因组98%以上，参与了许多病理和生理过程，包括巨噬细胞极化[24]。近年来研究表明，miRNA-21[25]、miRNA-19a[26]、miR-146a[27]等通过激活下游信号通路促进M2向极化，是EC的潜在治疗靶点。相反，LncRNA生长停滞特异性转录因子5(GAS5)通过激活miRNA-21-PTEN-AKT信号通路，直接抑制TAMs中YES相关蛋白1(YAP1)的磷酸化，促进M1向极化，增强了TAM细胞的吞噬、抗原呈递和激活细胞毒性T细胞的作用，为EC提供靶向治疗的方向[28]。

4.2 抑制TAM促肿瘤作用过程

持续的雌激素信号传导被认为是导致EC的主要机制。CD163+巨噬细胞可促进雌激素依赖性EC的发生[18],ERα阳性的TAM可以作为EC驱动因子，且这种效应可以被ERα拮抗剂抑制[29]。A20可能是病理性ERα激活的癌基因，拮抗A20可能是针对富含CD163+巨噬细胞的EC的潜在治疗策略[19]。

此外，在EC的肿瘤微环境中，含胶原蛋白的三螺旋重复序列1(CTHRC1)整合素β3-Akt信号通路上调巨噬细胞中的Fractalkine趋化因子受体的表达，促进M2型巨噬细胞的募集，阻断该过程将为EC的治疗方法提供新的策略[30]。

4.3 提高巨噬细胞抗肿瘤活性

巨噬细胞具有功能异质性，充分发挥其抗肿瘤的机制有望使EC患者从中获益。研究发现肿瘤微环境中，TAM中低表达miR-192-5p[31] 、EC细胞低表达IGFBP-rP1 [32],上调后均可通过抑制下游信号通路诱导EC细胞凋亡。另外， EC细胞通过CSF-1/CSF-1R通路募集TAM,阻断该通路可增强M1型巨噬细胞抗肿瘤活性[33]。

鉴于肿瘤微环境中的各种组分相互作用，靶向免疫检查点受体的免疫疗法目前在许多侵袭性疾病中取得了前所未有的效果，患者存活率得到了改善。免疫检查点抑制剂的使用在EC中具有很强的理论基础，特别是对于POLE超突变和MSI超突变类型，抑制肿瘤微环境中巨噬细胞PD-L1作用，可促进T细胞的活化和增殖，发挥抗肿瘤作用[14]。随着“不要吃我”分子的发现，肿瘤细胞中高表达CD47逃避免疫攻击，在共培养实验中，抗CD47阻断抗体可以增强巨噬细胞对EC细胞的吞噬作用，抑制EC细胞的生长[34]。因此，阻断CD47-SIRPα相互作用有助于开发新的EC治疗方法[22]。

5、总结及展望

近年来研究发现，肿瘤微环境在EC进展中发挥重要作用。TAM作为微环境中最丰富的免疫细胞，具有表型异质性和功能可塑性，其在肿瘤微环境中的空间分布情况反映患者的免疫应答状态和免疫治疗效果。EC作为一种激素相关肿瘤，研究TAM与雌孕激素的关系及其与各免疫组分之间的相互作用，有助于设计靶向TAM的免疫治疗方案，指导个体化免疫治疗。目前大多数免疫治疗策略集中在抑制TAM促肿瘤的过程及提高其抗肿瘤活性，但其极化状态、浸润程度的复杂性限制了对靶向特定巨噬细胞亚型的免疫治疗结果的预测，未来使用空间转录技术在正常和疾病背景下定义这些巨噬细胞将是我们仍需关注的重点。

基金资助:四川省科技计划项目(编号:2022YFS0601);

文章来源:郭晶晶,肖雪.肿瘤相关巨噬细胞在子宫内膜癌肿瘤微环境中作用的研究进展[J].实用医院临床杂志,2024,21(02):190-193.