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肾素血管紧张素醛固酮系统与肌少症的相关机制研究

2024-12-20 141 上传者：管理员

摘要：肌少症是一种骨骼肌进行性减少性疾病，其主要特征是肌肉进行性萎缩和无力，严重影响老年人的生活质量。近年来的研究表明，肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)与肌少症之间存在一定的相关性。RAAS在肌少症的发生、发展中起着重要作用，其中血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂在一定程度上对预防肌少症的发生有积极作用；醛固酮、血管紧张素转换酶、细胞内活性氧水平以及慢性炎症在一定程度上与肌肉质量和(或)力量呈负相关；胰岛素样生长因子-1水平与肌肉质量或力量呈正相关。本综述系统、全面地探讨了RAAS对肌少症的影响，简述RAAS的不同环节与肌少症的相关性，以及阻断RAAS改善肌少症的机制，以期为我国老年人肌少症的预防提供一定参考。

关键词：
人口老龄化
肌少症
肌肉质量
肾素血管紧张素醛固酮系统
骨骼肌
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肌少症是一种骨骼肌进行性减少性疾病,其主要特点是肌肉质量､力量和功能的减退[1⁃2]｡肌肉质量和力量在生命的第三和第五个十年间达到顶峰,此后随着年龄的增长而稳步下降[3]｡随着全球人口老龄化的加剧,肌少症的发病率越来越高,因此,寻找肌少症的相关影响因素对于改善老年人的机体功能及生活质量具有重要的临床意义｡肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)是人体重要的调节系统,其通过调节血压､水盐平衡和血管收缩来维持机体的稳态｡研究发现,RAAS 的激活会造成血压升高,易引起心室重构､肾脏损害､炎症和氧化应激,这些因素在一定程度上都能够促进肌少症的发生;同时,国外相关研究发现,RAAS的异常激活与肌少症的发生和发展密切相关[4]｡因此,RAAS 与肌少症之间存在着复杂的关系, 控制RAAS 的激活可能是预防和治疗肌少症的重要策略｡本综述深入探讨了 RAAS 与肌少症之间的关联,这对于揭示肌少症的发病机制和寻找治疗方法具有重要意义｡

1、肌少症概述

2019 年亚洲肌少症工作组 ( Asia Working Groupfor Sarcopenia,AWGS) 将肌少症定义为与年龄相关的肌肉质量的损失,同时存在肌肉力量和(或)躯体功能的下降[5]｡由定义可知,年龄是肌少症的一个重要危险因素[6],但越来越多的关于肌肉代谢的研究表明,肌少症也可归因于异质性原因,包括全身炎症性疾病､恶性肿瘤､器官衰竭或药物及代谢异常[7]｡这种继发性肌少症由除衰老以外的特定原因引起,由于其潜在的可逆性,为肌少症的预防及治疗提供了思路｡目前对于肌少症的主要干预和治疗方式是抗阻训练,但抗阻训练需要长期大量训练才能取得一定效果,因此常常受到病人低依从性的限制[8]｡积极寻找肌少症的可变因素,可以延长老年人的健康寿命,并减少国家医疗保健系统不必要的经济负担｡

2、RAAS 概述

RAAS 是人体内重要的调节系统,主要由肾素､血管紧张素､醛固酮等组成,它们通过一系列的生物学效应来维持血管收缩､水钠平衡和血压稳定｡血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)是一种强力的血管收缩物质,其通过与血管紧张素Ⅰ型(AT⁃1)受体结合,刺激肾上腺皮质分泌醛固酮｡醛固酮进一步与细胞质中的醛固酮受体(MR)结合,导致肾小管上皮细胞钠潴留､钾排泄和被动水潴留｡ RAAS 的失调会引起多系统的病理学改变,包括高血压､心力衰竭､血糖异常和慢性肾脏疾病等[9⁃10]｡

3、RAAS 与肌少症

一些研究表明,RAAS 的异常激活可能导致肌肉进行性萎缩和无力,进而导致肌少症的发生[11]｡其可能的机制是 RAAS 的激活抑制肌肉蛋白的合成､促进肌肉蛋白降解､促进炎症反应､诱导肌细胞凋亡[12⁃13]｡

3. 1 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)与肌少症有证据表明, 抑制 RAAS 激活可以预防肌少症的发生[14⁃15]｡研究发现,Ang Ⅱ可以通过促进肌肉细胞的凋亡和蛋白质降解, 导致肌肉质量和力量的下降[12⁃13]｡ ACEI 可明显改善骨骼肌质量及力量[16]｡一项在心力衰竭病人中进行的研究发现,受试者接受ACEI 治疗后,死亡率和残疾率明显改善[17]｡同时也有证据表明,ACEI 类降压药物可以改善心力衰竭病人的肌肉质量和力量[18],这可能是由于药物改善心脏重塑及血流动力学的结果｡但是,究竟是心力衰竭病人因心功能改善而引起肌肉质量和力量增加还是其他原因值得研究｡后来相关研究证实,ACEI 同样可以改善没有 CHF 的老年病人的骨骼肌质量[19]｡其次,一项涉及老年高血压女性的观察性研究报告称,与其他降压药(β⁃受体阻滞剂､钙通道阻滞剂､噻嗪类药物或 α⁃受体阻滞剂)相比,ACEI 改善了身体功能和肌肉力量的下降[18],表明 ACEI 类降压药相对于其他类型降压药确实对骨骼肌有益｡ ACEI 可能通过改善内皮功能､增加肌肉血流量和葡萄糖输送来改善肌肉质量[20]｡还有学者从遗传学方面着手,发现人类血管紧张素转化酶(ACE)基因具有 3 种基因型:II､ID 和 DD,携带 D等位基因纯合子的个体 ACE 水平高于 I 等位基因纯合子个体[21]｡与 DD 基因型携带者相比,II 基因型携带者具有较低的 ACE 代谢活性,并且在密集的有氧训练后具有更好的合成代谢反应,而 DD 基因型与较高的 ACE 活性相关,携带者具有力量较高,但耐力低､肌肉易损伤的特点[22]｡研究发现,ACE 对肌肉的有害作用可能是通过抑制肌肉中胰岛素样生长因子(IGF)的作用来介导的,而 IGF 的减少会促进泛素⁃蛋白酶体系统(UPS)的激活和肌肉细胞凋亡[23]｡ UPS 是蛋白质降解的主要途径,在肌少症的发病机制中起关键作用[24]｡还有证据表明,ACE 可以刺激 NF⁃κB 的表达,从而刺激肌肉组织中炎症介质(如 IL⁃6 和 TNF⁃α) 的表达[25]｡炎症因子通过抑制成肌细胞融合､刺激线粒体产生过多的活性氧化物､激活 UPS,诱导骨骼肌细胞发生自噬和凋亡,加速骨骼肌蛋白质分解,从而引起肌肉萎缩[26],最终导致肌少症的发生｡

3. 2 IGF⁃1 与肌少症ACEI 可以抑制循环和组织中的 ACE,从而阻断 Ang Ⅱ的产生,导致 IGF⁃1 水平增高｡同样有研究证实, 接受 ACEI 的受试者血清总IGF⁃1 水平显著高于其他研究人群[23]｡研究发现,较高的血浆 IL⁃6 水平和较低的血浆 IGF⁃1 水平与较低的肌肉力量有关[27]｡一项动物实验显示,给实验动物输注 Ang Ⅱ后,其肌肉量减少,体质量减轻,而血压无明显的变化,这可能是通过抑制 IGF⁃1 的产生所致[28]｡一项包括体弱和健康老年妇女的人群研究表明,低血浆 IGF⁃1 水平与膝伸肌肌力差､步行速度慢和自我报告的移动任务困难有关[29]｡同时已有相关研究发现,肌肉特异性 IGF⁃1 基因的上调可防止 Ang Ⅱ诱导的肌肉萎缩[30]｡几项研究表明,IGF⁃1 在整个生命周期中是肌肉质量和功能的重要调节剂[31⁃32]｡

3. 3 RAAS 激活诱导的慢性炎症与肌少症相关研究显示,RAAS 的激活会引起炎症介质水平升高,这可能是由于免疫细胞的激活､氧化应激的增加､NF⁃κB 信号通路的激活和细胞因子表达增加｡ Ang Ⅱ已被证明通过激活促进细胞生长､炎症和纤维化的信号转导通路来促进血管重塑[33],而血管重塑可以导致血液供应减少,影响肌肉的氧气､营养供应,并激活炎症反应,从而影响肌肉的生长和代谢｡同时,醛固酮也会损害内皮相关血管的舒张,并导致炎症以及心血管重塑｡炎症反应的失调在与年龄相关的体能下降中起着重要作用[34]｡ RAAS 的激活会引起 TNF⁃α､IL⁃6､IL⁃1β 等炎性介质水平升高[25]｡研究表明,IL⁃6 通过影响肌肉功能导致老年人体能下降[35]｡血清高水平的 IL⁃6 可以预测老年人残疾的发生概率[36⁃37]｡ IL⁃6 还可以诱导肝脏合成炎症蛋白,如 CRP､触珠蛋白和纤维蛋白原,同时抑制其他蛋白的合成,如 IGF⁃1[38],而 IGF⁃1 对肌肉质量和功能有着重要的影响[31]｡相关研究发现,IL⁃6 是握力和肌肉力量的独立预测因子,但 IL⁃6 对肌肉的作用仅在一定阈值浓度以上才有明显的未来行动能力障碍风险[37]｡除 IL⁃6 以外,CRP 和 hs⁃CRP 等炎性因子水平同样与肌肉力量呈显著负相关[39]｡综上,RAAS 激活引起的炎症反应可能在老年人肌少症的发生､发展中起着一定的作用｡

3. 4 醛固酮与肌少症醛固酮通过与 MR 结合发挥作用[40]｡ RAAS 的异常激活可以导致醛固酮水平升高,高醛固酮水平可以直接诱导骨骼肌细胞凋亡｡一项动物研究显示,输注过量的醛固酮可诱导大鼠骨骼肌细胞凋亡[41]｡此外,与非功能性肾上腺偶发瘤病人相比,原发性醛固酮增多症(PA)病人的骨骼肌质量较低,肌少症风险增加[42]｡醛固酮可以影响电解质平衡和葡萄糖摄取,而电解质的失调､葡萄糖摄取障碍同样会影响骨骼肌质量｡一项细胞实验证实,醛固酮主要通过抑制肌细胞分化而在肌肉代谢中起直接有害作用,且醛固酮以剂量依赖的方式显著抑制体外肌生成[43]｡另一项研究发现,24 h 尿醛固酮排泄量与握力､骨骼肌质量､大腿肌肉横截面积( 肌肉减少的指标)存在相关性｡在男性中,尿醛固酮排泄与所有肌肉减少指标存在显著正相关,而在女性中,尿醛固酮排泄仅与握力相关[44]｡螺内酯同样是 MR 抑制剂,有研究证实,螺内酯可以通过阻断 MR 来防止骨骼肌细胞损失[41]､改善血管内皮功能和肌肉血流量[45],并通过增加镁水平和上调 Na+ / K+ 泵功能来改善肌肉收缩功能｡骨骼肌是内源性一氧化氮(NO) 的主要来源[46],在骨骼肌中,NO 参与调节肌肉收缩力､线粒体氧代谢､葡萄糖稳态和骨骼肌血流量｡在动物模型中,螺内酯可降低还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的重要亚基 p22 phox 的表达,从而促进 NO 的利用,改善内皮依赖性血管舒张功能[47]｡一项 CHF 病人的随机对照试验(RCT)证明,尽管长期使用 ACEI,螺内酯依然可以通过增加 NO 生物活性改善内皮细胞功能,并抑制 Ang Ⅰ/ Ang Ⅱ转化[45]｡研究发现,在酒精性肝硬化病人中使用螺内酯治疗可改善肌肉质量､力量和肌肉镁水平,但肌肉钾水平无显著变化,同时该研究证实骨骼肌镁减少是这些病人肌力下降的独立预测因素[48]｡这表明螺内酯对肌肉力量改善的机制可能是由于其减少肾脏镁排泄的作用,进而增加骨骼肌镁的水平｡镁是肌肉 ATP 生成的辅助因子,是激活骨骼肌中 Na+ / K+ 泵所必需的,决定了细胞对钾的摄取,这对肌肉收缩功能至关重要｡在临床环境中,口服镁补充剂已被证明可增加握力[49]｡结合以上文献可知,MR 拮抗剂可以通过改善血管内皮功能来改善肌肉血流量,并通过增加骨骼肌中镁水平和上调 Na+ / K+泵来防止骨骼肌的损失并提高肌肉收缩功能｡

3. 5 细胞内活性氧(ROS) 与肌少症RAAS 失调造成的器官损伤主要是通过产生大量的 ROS 所介导的[50]｡有研究显示,在分化培养基中用 MR 抑制剂(依普利酮) 预处理 C2C12 成肌细胞,细胞内 ROS 的产生受到抑制,并显著减弱了醛固酮对体外肌生成的抑制作用[43]｡另外,有研究分析了 ROS 过度产生的相关因素,发现肌管细胞内 ROS 水平与醛固酮水平呈正相关,并且在 3600 ng / dL 醛固酮下观察到 1. 9 倍增加的最大效应｡氧化应激可导致线粒体功能障碍､肌细胞凋亡和 UPS 活性增加､自噬失调､矿物质稳态改变和兴奋⁃收缩解偶联,所有这些都涉及肌肉质量和数量的降低[51⁃52]｡

4、小结与展望

综上所述,RAAS 与肌少症的发生确实存在一定的相关性,该系统的异常激活可能是肌少症发生和发展的重要因素｡较高水平的血管紧张素､醛固酮､细胞内 ROS 以及炎症反应可能是肌少症的危险因素;ACEI､MR 拮抗剂､IGF⁃1 对于预防肌少症发生具有益处｡通过对该系统的不同环节进行适当的干预可以防治或延缓肌少症的发生,提高老年病人的生活质量｡然而,国内目前对该方向的研究较少,需要进一步的研究来阐明该系统在肌少症发生､发展中的确切生理学作用机制,并为相关的临床治疗和预防提供更多的证据支持｡

文章来源:石天兵,徐红,王羚钰.肾素血管紧张素醛固酮系统与肌少症的相关机制研究[J].实用老年医学,2024,38(12):1292-1296.