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羟考酮对机械通气中重度急性呼吸窘迫综合征胃肠道功能影响

2024-10-29 36 上传者：管理员

摘要：目的：探讨羟考酮对机械通气的中重度急性呼吸窘迫综合征患者胃肠道功能的影响。方法：研究选取2022年1月至2023年6月重庆大学附属涪陵医院重症医学科收治的重症肺炎导致中重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者50例，随机分成瑞芬太尼组（n=25）和羟考酮组（n=25）分别予瑞芬太尼和羟考酮镇痛治疗。观察两组患者急性胃肠损伤（AGI）发生情况及严重程度分级、临床结局（机械通气时间、ICU住院天数和28天病死率）、胃排空指标[胃残余量（GRV）、胃排空率（GER）、胃窦运动指数（MI）]、营养状况[白蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）]、呼吸循环指标[静态肺顺应性（Cst）、氧合指数（OI）、二氧化碳分压（PaCO2）、血管活性药物评分（VIS）]。结果：瑞芬太尼组和羟考酮组患者AGI发生率无明显区别（96%vs. 72%,P=0.289），但瑞芬太尼组的AGI分级严重程度高于羟考酮组（P=0.009）；羟考酮组治疗后48 h、72 h的GRV均低于瑞芬太尼组、MI则均高于瑞芬太尼组（P<0.05），而GRE则变化相近（P>0.05）；羟考酮组治疗后ALB、PAB均高于治疗前（P<0.05），而瑞芬太尼组治疗前后无明显变化（P>0.05），且羟考酮组治疗后PAB高于瑞芬太尼组（P=0.035），而两组治疗前ALB、PAB及治疗后ALB则基本相似（P>0.05）；两组患者的临床结局及呼吸循环指标亦无明显差异（P>0.05）。结论：羟考酮对机械通气的中重度急性呼吸窘迫综合征患者胃排空抑制更小，且发生急性胃肠损伤程度更轻，同时更能改善患者的营养状况，亦具备可靠的安全性，羟考酮可能更利于保护急性呼吸窘迫综合征患者的胃肠功能。

关键词：
急性呼吸窘迫综合征
急性胃肠损伤
瑞芬太尼
羟考酮
重症肺炎
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急性胃肠损伤（acute gastrointestinal injury,AGI）是指危重患者由于急性疾病引起的胃肠道功能障碍，AGI分级与ICU患者的临床结局密切相关，是其死亡的独立危险因素之一[1-2],ICU患者AGI发生率在40%[3]，而在机械通气患者中AGI的发生率更可高达97.2%[4]，研究表明机械通气和脓毒症是AGI发病的危险因素[5]，因此急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）患者可能存在更高的AGI发生率，已有研究表明ICU气管插管的危重型COVID-19患者AGI总发生率是95%，而且与AGI 0/Ⅰ/Ⅱ级相比，AGIⅢ/Ⅳ级与更高的机械通气和死亡风险相关[6]，故而加强对ARDS患者胃肠功能保护具有重要意义。镇痛镇静是对ARDS患者实施保护性机械通气策略的重要内容，但镇痛药物是影响胃肠道功能的重要因素，其中阿片类药物仍是镇痛的一线选择[7]，但阿片类药物可通过阿片受体介导其对胃肠道动力的抑制，而羟考酮能够在不引起胃肠运动抑制的情况下而发挥镇痛作用，其对胃肠道影响相对小，羟考酮可能更加有利于保护ARDS患者的胃肠功能。故而研究采取超声监测明确羟考酮与瑞芬太尼镇痛对机械通气的中重度ARDS患者胃排空的影响，探讨羟考酮对ARDS患者AGI的影响。

1、资料与方法

1.1临床资料

研究选取2022年1月至2023年6月重庆大学附属涪陵医院重症医学科收治的重症肺炎导致中重度ARDS患者50例，纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）符合2012年柏林诊断标准[8]且氧合指数<200 mm Hg;(3）行气管插管机械通气。排除标准：（1）已机械通气>24 h或行ECMO支持；（2）无法床旁置入鼻胃管；（3）活动性消化道出血；（4)AGIⅣ级；（5）心肺复苏；（6）肠梗阻；（7）胃十二指肠手术史；（8）脊髓损伤；（9）便秘；（10）帕金森；（11）阿片类药物过敏者；（12）恶性肿瘤者；（13）妊娠及哺乳期妇女。中途退出标准：（1）无法获取满意胃窦超声影像者；（2）机械通气≤72 h;(3）住院时间<7 d。采用随机数字表法将患者随机分成瑞芬太尼组和羟考酮组各25例，研究经医院伦理委员会批准（批件号：2023CDFSFLYYEC-025），同时征得患者或家属签署知情同意书。

1.2方法

全部患者在入住ICU后均按照中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南[9]进行相应治疗，采用肺保护性通气策略、合理调节呼吸机参数，同时予镇痛镇静处理，其中瑞芬太尼组予瑞芬太尼（宜昌人福药业有限公司，生产批号：20A10081）按照0.5μg/kg负荷后0.02～0.15μg·kg-1·min-1剂量维持，而羟考酮组予羟考酮（恩华药业股份有限公司，生产批号：QK221001）按照0.03 mg/kg负荷后0.015～0.03 mg·kg-1·h-1剂量维持，进行镇痛治疗维持目标CPOT评分0分，而均予丙泊酚（国瑞药业有限责任公司，生产批号：2302071）或联合咪达唑仑（恩华药业股份有限公司，生产批号：MZ221217）镇静治疗维持目标RASS评分-4～0分，若出现低血压则给予血管活性药物维持平均动脉压≥65 mm Hg，而在入住ICU后进行常规鼻胃管减压8～12 h后评估开始给予瑞高25～50 m L/h行肠内营养治疗。

1.3观察指标

主要观察指标：（1）治疗后72 h根据患者临床资料评估患者急性胃肠损伤发生情况及严重程度分级；（2）机械通气时间、ICU住院天数和28天病死率。次要观察指标：（1）记录治疗后24 h(T24）、48 h(T48）、72 h(T72）床旁超声测定的胃残余量（gastric residual volume,GRV）、胃排空率（gastric emptying rate,GER）、胃窦运动指数（motility index,MI);(2）治疗后1周（w）评估患者白蛋白（albumin,ALB）、前白蛋白（prealbumin,PAB);(3）记录治疗后0 h(T0）、24 h(T24）、48 h(T48）、72 h(T72）静态肺顺应性（static lung compliance,Cst）、氧合指数（oxygenation index,OI）、二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide,Pa CO2）、血管活性药物评分（vasoactive-inotropic score,VIS）。

1.4统计学分析

采用SPSS 19.0对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本独立t检验、组内比较采用配对t检验，而重复测量数据采用重复设计方差分析，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M(P25,P75）]表示，组间比较采用秩和检验，非等级计数资料采用χ2检验，等级计数资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1研究患者临床资料

两组患者的性别、年龄、急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHE-Ⅱ）、病原菌分布、观察期间人血白蛋白供给量均无统计学差异（P<0.05），见Tab.1。

2.2 AGI发生情况及严重程度分级

瑞芬太尼组和羟考酮组患者AGI发生率分别是96%vs.72%，无统计学差异（P=0.289），但瑞芬太尼组的AGI分级严重程度高于羟考酮组（P=0.009），见Tab.2。

Tab.2 Comparisons of the AGI grades between two groups

AGI:acute gastrointestinal injury.

2.3胃排空指标

两组患者的药物镇痛、时间及二者的交互作用对GRV、MI的影响均存在统计学差异（P<0.05），其中GRV逐步减低且羟考酮组低于瑞芬太尼组，而MI则逐步升高且羟考酮组高于瑞芬太尼组。而两组患者药物镇痛、药物镇痛与时间的交互作用对GRE的影响无统计学差异（P>0.05),GRE仅随时间逐步升高（P<0.05），见Fig.1。

2.4营养状况

羟考酮组治疗后ALB、PAB均高于治疗前（P<0.05），而瑞芬太尼组治疗前后无明显变化（P>0.05），且羟考酮组治疗后PAB高于瑞芬太尼组（150.01±57.13 vs.113.56±61.53,P=0.035），而两组治疗前ALB、PAB及治疗后ALB则相似（P>0.05），见Tab.3。

2.5临床结局

两组患者的机械通气时间、ICU住院天数及临床结局均无统计学差异（P>0.05），见Tab.4。

2.6呼吸循环指标

两组的药物镇痛、药物镇痛与时间的交互作用对VIS、Cst、OI的影响无统计学差异（P>0.05），仅时间对Cst、OI、VIS的影响有统计学差异（P<0.05），其中VIS随时间逐步减低，Cst、OI则随时间逐步升高，而药物镇痛、时间及二者的交互作用对Pa CO2的影响均无统计学差异（P>0.05），见Fig.2。

3、讨论

ICU患者中的10%存在ARDS，其住院病死率在35%～46%，而ARDS是危重症中最严重的疾病之一，也是镇痛和镇静管理方面最具挑战性的疾病之一[10]，保护性机械通气策略是ARDS治疗的重要措施，而镇痛镇静在其中扮演者极其重要的作用，但镇痛药物是影响胃肠道功能的重要因素[11]，其中阿片类药物是ICU患者镇痛管理中首选的镇痛药物[12]。阿片类药物是通过作用于阿片受体而发挥镇痛作用，主要包括μ、δ和κ受体，而在胃壁、小肠、大肠中均发现了μ、δ和κ受体，且μ受体是人类肠道神经系统中最重要的受体，因此阿片类药物则主要是通过μ受体介导、抑制神经递质释放而减弱胃肠道动力[13]。研究证实[14-17]吗啡、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对胃肠道蠕动功能都能发挥抑制作用。瑞芬太尼是一种超短效阿片类药物，其与μ受体结合力强，与κ、δ结合力弱，而羟考酮则是一种由生物碱蒂巴因中提取的半合成阿片类药物，是μ和κ双受体激动剂，但其对μ受体的亲和力相对轻微。虽羟考酮亦可引发肠功能障碍[18]，但由于其具有κ受体作用，能够在不引起胃肠运动抑制的情况下而产生镇痛作用[19-20]。因而它们对胃肠作用的区别可能即是因此引起，而通过本研究也发现，相较瑞芬太尼而言，羟考酮对ARDS患者的胃排空抑制作用更弱，而且发生AGI的程度更轻。

另一方面，机体受到严重损害后受多种因素影响而导致AGI，即可表现出吸收功能障碍[21]，几十年来白蛋白水平通常被用作营养状况评估的生物标志物，而与白蛋白相比，前白蛋白半衰期短，使其成为营养状态急性变化的更有利的标志物，是国际上评价营养状况和监测营养支持效果的重要指标之一，它们同时也是疾病预后的预测指标[22-23]，而通过本研究则发现相比瑞芬太尼，羟考酮更能提高患者的前白蛋白水平。综上所述，羟考酮对ARDS患者胃肠功能影响更小，因此，羟考酮可能更加有利于保护ARDS患者的胃肠功能。

与此同时，实现尽快撤机、缩短拔管时间及ICU住院时间是影响ICU镇痛镇静药物选择策略极其重要的因素，一项Meta分析结果表明[24]瑞芬太尼与其他阿片类药物相比其在成年危重症患者中的应用能缩短机械通气时间和ICU住院时间，且瑞芬太尼具备起效快、效价高、半衰期短且无肝肾损害的特殊药理学特性[25-26]，已是越来越多ICU的优选，而通过本项研究结果则表明，羟考酮在机械通气的中重度ARDS患者中未延长机械通气时间及ICU住院时间，同时其对呼吸力学及肺功能方面的影响与瑞芬太尼亦无差别。此外，阿片类药物都会对循环产生程度不一的影响，这也是制约阿片类药物在ICU应用的因素之一，瑞芬太尼在需要机械通气的ICU患者中其对血液动力学的影响主要是低血压和心动过缓，但通常耐受性良好[27]，而本研究结果亦表明羟考酮未造成中重度ARDS患者更严重地循环抑制，与此同时，亦未对患者原发病治疗及预后产生不利影响。故而，羟考酮对于中重度ARDS患者而言亦是一种安全的镇痛药物选择。

综上论述，羟考酮对机械通气的中重度急性呼吸窘迫综合征患者胃肠道功能的影响更小，且具备可靠的安全性，虽未能进一步改善患者的临床结局，此不排除是由于部分患者放弃出院的影响所导致，亦或因研究未排除再次气管插管患者所引起。此外，因研究纳入患者病情所致需及早进行相应干预（实施俯卧位及器官功能支持治疗），因而未能及时通过超声监测获得患者基础胃排空情况，此仍需通过研究来进一步完善。因此，羟考酮可能更利于保护急性呼吸窘迫综合征患者的胃肠功能。

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基金资助:重庆市涪陵区科卫联合医学科研项目(2022KWLH023);白求恩公益基金会恩泽疼痛管理医学研究项目(ezmr2022-078);