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鸢尾素对牙周组织修复和再生的调控作用及分子机制

2025-05-29 58 上传者：管理员

摘要：鸢尾素(irisin)作为一种多肽激素，在减轻代谢综合征的炎症反应及治疗骨代谢相关疾病方面具有良好的作用。本文主要对鸢尾素的抗炎效能及其对骨代谢的影响与应用现状进行了综述，并总结了鸢尾素对牙周组织修复和再生的调控作用及分子机制，以探索其作为一种新型免疫制剂用于治疗牙周炎症性骨缺损的潜能。

关键词：
FNDC5
免疫制剂
牙周组织再生
骨代谢
鸢尾素
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鸢尾素(irisin)是一种多肽激素,由纤维连接蛋白Ⅲ型结构域蛋白5(fibronectintypeⅢdomaincontainingprotein5,FNDC5)水解形成,其会因运动而释放到循环中,并被确定存在于骨骼肌和血浆中｡过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α是一种转录共激活因子｡急性或长期运动训练可明显上调骨骼肌或心肌中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α的表达,从而促进其下游FNDC5的产生和FNDC5的蛋白水解,进而产生鸢尾素[1,2]｡鸢尾素可以被激活､分泌和运输到多个组织或器官中来执行相应的生理功能,从而改善包括胰岛素抵抗､动脉硬化和2型糖尿病在内的代谢相关疾病[3]｡在之前的研究中,鸢尾素已被证实在骨骼肌､心肌､脂肪组织､肝脏､脑､骨､胰腺､肾脏和卵巢中有不同水平的分布且有一定的抗炎作用[4]｡此外,鸢尾素对各种组织和器官尤其是骨骼发育和再生具有有益影响,可以改善骨皮质密度并参与骨骼重塑[5]｡本文旨在对鸢尾素的抗炎效能及其在调节骨代谢中的应用进行综述,并总结了鸢尾素对牙周组织修复和再生的调控作用及分子机制｡

1、鸢尾素的抗炎和调节骨代谢作用及其机制

1.1鸢尾素的抗炎作用

鸢尾素具有显著的抗炎活性｡有研究发现,鸢尾素基因敲除小鼠会发生严重的骨关节炎,而关节内注射鸢尾素后可抑制手术诱导的小鼠创伤性膝骨关节炎进展[6]｡还有研究表明,运动诱导的鸢尾素可通过与髓样分化蛋白-2竞争性结合,抑制脂多糖诱导的炎症和细胞凋亡从而减轻病理损伤[7]｡近期研究者们还发现鸢尾素与口腔炎症也存在相关性,如慢性牙周炎患者唾液中鸢尾素水平升高,而健康个体唾液中鸢尾素水平随着菌斑百分比的降低而降低,表明这种多肽激素可以作为慢性牙周病的生物标志物[8]｡综合而言,鸢尾素具有较强的抗炎活性,对炎症引起的损伤具有修复作用,可抑制炎症进一步发展｡

1.2鸢尾素在骨代谢中的作用

肌肉骨骼相互作用是近年来的研究热点之一｡鸢尾素主要存在于骨骼肌中,其可因运动产生进而释放到循环中｡研究发现小鼠运动3周后,其原代成肌细胞的条件培养基在体外诱导的成骨细胞分化程度高于静息条件下,并且在条件培养基中加入FNDC5/鸢尾素的中和抗体显著降低了成骨细胞中碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)和Ⅰ型胶原的表达[9]｡证实肌肉分泌的鸢尾素在体育锻炼中对骨骼有积极调节作用的研究｡之后,研究发现运动8周可抑制卵巢切除(ovariectomy,OVX)诱导的小鼠股骨小梁和皮质骨密度降低[10],改善OVX小鼠的骨微结构,并增加ALP阳性细胞的数量,而每周两次多肽药物(抗鸢尾素受体整合素αV剂)的注射会削弱鸢尾素对骨代谢的改善作用[11]｡此外还有研究发现,成骨细胞谱系中的FNDC5/鸢尾素缺失导致小鼠骨密度降低,骨发育和矿化延迟,FNDC5敲除会阻断小鼠4d自主轮式运动后骨皮质厚度的增加[12]｡综上所述,鸢尾素具有良好的促成骨能力,可促进成骨相关基因高表达,并改善骨微结构｡

1.3鸢尾素的抗炎及调节骨代谢机制

1.3.1鸢尾素减少促炎细胞因子,增加抗炎细胞因子生成

鸢尾素介导的细胞因子产生的改变可导致巨噬细胞迁移和浸润减少,从而减少急性期炎症反应｡运动被认为是鸢尾素产生的主要刺激因素,运动后抗炎细胞因子白细胞介素-1受体拮抗剂及白细胞介素-10增加,白细胞介素-1β､单核细胞趋化蛋白1以及高迁移率组蛋白1等促炎细胞因子在循环中减少[13]｡这在脂多糖诱导的巨噬细胞炎症模型中得到了进一步验证,加入鸢尾素刺激后,可逆转脂多糖诱导的促炎因子如白细胞介素-6及白细胞介素-17的mRNA表达量的增高[14]｡众多研究重复了这些结果,旨在揭示鸢尾素可通过调控炎症细胞因子从而发挥口腔抑炎作用｡

1.3.2鸢尾素减少巨噬细胞的浸润,并诱导其向M2型极化

鸢尾素对巨噬细胞的极化调节在其抗炎效能中发挥着重要作用｡鸢尾素过表达不仅可以调节炎症细胞因子的产生,还可以使巨噬细胞M1(促炎)标志物CD86降低,促进其M2(抑炎)标志物CD206升高,进而抑制脂多糖诱导的M1型巨噬细胞极化并诱导其向M2型极化[13,14]｡给予鸢尾素可减少单核细胞趋化蛋白1的mRNA表达,从而减少参与炎症的局部巨噬细胞的迁移和浸润[15]｡作为巨噬细胞募集和极化的介质,鸢尾素可减弱急性期炎症反应[16]｡

1.3.3鸢尾素对成骨细胞的作用机制

骨建模和重塑需要成骨细胞诱导的骨形成和破骨细胞诱导骨吸收的平衡[17]｡重组鸢尾素可通过增加成骨细胞转录调节因子和分化标志物的表达,诱导大鼠原代成骨细胞和小鼠胚胎成骨细胞前体细胞分化和矿化[18]｡注射重组鸢尾素显著增加了骨髓中激活转录因子4和整个胫骨中分泌磷酸蛋白1的mRNA表达,这表明鸢尾素可促进间充质干细胞向成骨细胞系转化,从而增加骨形成｡体育锻炼可激活蛋白激酶B/β-连环蛋白(proteinkinaseB/β-catenin,Akt-β-catenin)通路并诱导ALP阳性细胞增加,而尾静脉注射整合素αV抑制剂可消除这些作用[11],这也表明鸢尾素通过与成骨细胞表面受体结合并激活Akt/β-catenin-ALP通路而增加骨量｡

1.3.4鸢尾素对破骨细胞的作用机制

鸢尾素通过刺激成骨细胞的产生和抑制破骨细胞的分化来保护骨骼微观结构,从而建立“新的平衡”｡将重组鸢尾素注射到OVX诱导的小鼠中,显著增加了骨小梁表面成骨细胞的数量,同时抑制了破骨细胞的数目,并降低了破骨细胞标志物抗酒石酸酸性磷酸酶的浓度[19,20]｡此外,在破骨前细胞RAW264.7细胞中添加20nmol/L的重组鸢尾素4d后,破骨细胞分化标志物减少[21]｡同时有研究发现鸢尾素通过激活p38-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和JNK信号通路下调破骨细胞分化标志物,减少骨陷窝和抗酒石酸酸性磷酸酶阳性多核细胞数量[22]｡

1.3.5鸢尾素对骨细胞的作用机制

骨细胞在骨稳态中起着至关重要的作用｡鸢尾素通过抑制骨细胞凋亡来预防骨丢失和骨质疏松症｡Spiegelman等人首次揭示了鸢尾素通过整合素受体(αVβ1/β5)直接与骨细胞结合,并且抑制整合素αV受体表达,显著抑制了重组鸢尾素对骨细胞中硬化蛋白的激活[23]｡体内注射重组鸢尾素可改善低存活率､低凋亡率和高空腔率的骨细胞[24]｡此外,发现鸢尾素通过激活MLO-Y4骨细胞中的ERK1/2快速激活骨髓中激活转录因子4的表达并抑制细胞凋亡,这有助于骨发育[24,25]｡

2、鸢尾素在牙周组织修复中的作用

2.1鸢尾素促进牙槽骨再生

牙周炎是一种由细菌引起的慢性炎症性疾病,通常会逐渐破坏牙齿的支持组织,包括牙槽骨､牙骨质､牙周韧带和牙龈,从而导致牙齿松动和脱落[26]｡牙槽骨是牙周组织的重要组成部分｡在牙槽骨和人原代成骨细胞中检测到重组鸢尾素处理后的人原代成骨细胞的生长､迁移和成骨分化增加[27]｡对在成骨条件下培养的牙胚干细胞进行持续鸢尾素处理的实验表明,牙胚干细胞的骨钙素表达增加,矿物基质沉积增加[28]｡鸢尾素给药能促进人牙周膜细胞增殖和成骨分化｡鸢尾素提高了人牙周膜细胞中Runt相关转录因子-2､ALP和骨保护素的表达,降低了核因子κB受体激活因子配体的表达｡鸢尾素可通过抑制破骨细胞因子水平,增加骨保护素/核因子κB受体激活因子配体表达比,从而改善牙周炎和正畸牙移动导致的牙槽骨丢失｡该研究证实鸢尾素对牙周炎动物模型牙槽骨损伤有预防作用[29]｡

近期有研究发现,鸢尾素可改善实验性糖尿病牙周炎大鼠模型的牙槽骨丢失和氧化应激,增加牙周组织中沉默信息调节因子3(sirtuin3,SIRT3)的表达,而在SIRT3缺失的小鼠中,鸢尾素治疗对实验性糖尿病大鼠模型的牙槽骨破坏和氧化应激积累没有保护作用｡这强调了SIRT3在介导鸢尾素对糖尿病牙周炎改善中的重要作用｡此研究结果揭示了鸢尾素通过激活SIRT3信号级联减轻牙槽骨丢失和氧化应激[30]｡

2.2鸢尾素促进牙骨质修复和再生

牙骨质是一种矿化的无血管组织,是牙齿附着体的重要组成部分｡牙齿发育过程中出现的外间充质细胞称为成牙骨质细胞,负责牙骨质的产生及其再生[31]｡鸢尾素已被证明可以促进成牙骨质细胞的分化｡矿物诱导的永生化小鼠成牙骨质细胞系显示鸢尾素前体(FNDC5)的表达升高,以及成牙骨质分化标记物,如Runt相关转录因子-2､成骨细胞特异性转录因子和ALP的增加[32]｡在鸢尾素的影响下,矿化结节的形成也增加,表明鸢尾素在牙骨质的矿化过程中以及在成牙骨质细胞分化中发挥重要作用[32,33]｡p38-MAPK信号通路在巨噬细胞和中性粒细胞释放细胞因子中起作用,并调节细胞增殖､分化和凋亡等功能｡研究发现鸢尾素通过p38-MAPK通路的活性对成牙骨质分化起到促进作用[30]｡

2.3鸢尾素促进牙周膜再生

牙周膜是一种主要由胶原纤维构成的致密结缔组织,存在于牙槽骨和牙根之间[34]｡鸢尾素已被发现存在于啮齿动物颌骨的牙周组织和牙髓区域,以及培养的人牙周膜细胞､人牙髓细胞和人原代成骨细胞中[27]｡人牙周膜细胞具有成纤维细胞特征,是天然牙周修复和再生的细胞基础,重组鸢尾素可促进其生长､迁移和细胞外基质形成的增加｡因此,鸢尾素可通过调控人牙周膜细胞的分化从而促进牙周膜再生｡

3、总结与展望

本文系统性总结了鸢尾素的抗炎效应及其在全身系统性骨代谢和牙周组织再生的作用｡鸢尾素通过调节炎症相关因子及巨噬细胞的浸润和极化从而发挥抗炎作用｡鸢尾素在骨代谢中的作用机制主要是通过与其受体整合素αVβ1/5结合,然后激活MAPK信号通路,从而对参与骨重建的成骨细胞､破骨细胞及骨细胞的分化和增殖产生影响｡

综上,鸢尾素对各种口腔组织有着优越的抗炎和促成骨效能,其在口腔科诊断和治疗方面是一种很有前途的免疫制剂｡

参考文献:

[4]赵丽华,高宇.鸢尾素在糖脂代谢相关疾病中的作用研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2023,31(8):731-736.

[5]陈明贤,左群.鸢尾素与骨代谢研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(5):739-744.

[31]赵慧伟,刘树泰.Hippo-YAP信号通路影响牙周组织炎症及再生的研究进展[J].口腔医学研究,2023,39(1):20-23.

[34]孙一帆,洪丽华.牙源性干细胞来源的外泌体在牙周组织再生中的研究进展[J].口腔医学研究,2024,40(4):287-292.

基金资助:国家自然科学基金(编号:81801029); 江苏省卫生健康委科研项目面上项目(编号:M2022060);

文章来源:杨雨欣,马骞.鸢尾素对牙周组织修复和再生的调控作用及分子机制[J].口腔医学研究,2025,41(05):369-372.