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胞磷胆碱治疗卒中后认知障碍患者的临床研究

2024-09-30 46 上传者：管理员

摘要：目的观察胞磷胆碱钠片联合石杉碱甲片治疗卒中后认知障碍患者的临床疗效及安全性。方法将卒中后认知障碍患者按队列法分为对照组和试验组。对照组口服石杉碱甲片，每次0.1～0.2 mg,bid;试验组在对照组治疗的基础上，口服胞磷胆碱钠片，每次0.2 g,tid。2组患者均治疗12周。比较2组患者的临床疗效、认知功能[简易智力状态检查量表（MMSE）评分、美国国立卫生研究院卒中量表评分、Barthel指数]、神经功能、日常生活能力以及血清血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）水平，并评价安全性。结果试验组和对照组各入组100例。治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为92.00%（92例/100例）和75.00%（75例/100例）,在统计学上差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，试验组和对照组的MMSE评分分别为（23.40±2.43）和（19.35±2.51）分，美国国立卫生研究院卒中量表评分分别为（12.25±1.24）和（15.84±1.61）分，Barthel指数分别为（71.14±8.60）和（64.26±8.33）分，VEGF水平分别为（191.52±14.80）和（125.73±11.48）pg·mL-1,BDNF水平分别为（9.47±1.59）和（8.01±1.35）ng·mL-1,试验组的上述指标与对照组比较，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。试验组的药物不良反应主要有头晕、恶心，对照组的药物不良反应主要有头晕、恶心。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为8.00%（8例/100例）和5.00%（5例/100例）,在统计学上差异无统计学意义（P>0.05）。结论胞磷胆碱钠片联合石杉碱甲片治疗卒中后认知障碍患者的疗效确切，对患者认知功能、神经功能具有明显的改善作用，安全性良好。

关键词：
卒中后认知障碍
石杉碱甲片
神经功能
胞磷胆碱钠片
血管内皮生长因子
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卒中后认知障碍指的是脑卒中后引起的轻度认知损害，表现为语言能力、记忆力、计算能力、执行力等方面的受损[1]。目前，尚缺乏可用于治疗卒中后认知障碍的特效药物，通常以延缓患者认知功能进一步降低为主要治疗目的。石杉碱甲是一种胆碱酯酶抑制药，能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性，具有改善认知功能的作用[2]。胞磷胆碱为神经递质乙酰胆碱的前体物质，对促进神经功能的恢复起着关键作用[3]。本研究旨在观察胞磷胆碱钠片联合石杉碱甲片治疗卒中后认知障碍患者的临床疗效及安全性。

一、材料、对象与方法

1 病例收集

回顾性收集2021年7月至2023年7月济宁医学院附属医院收治的卒中后认知障碍患者作为研究对象。本研究数据经济宁医学院医学伦理委员会批准公开(伦理批号：JNMC-YX-2024-054)。

诊断与入选标准符合《卒中后认知障碍管理专家共识2021》[4]中有关卒中后认知障碍的诊断标准。①经病史、体格检查或影像学检查诊断为脑卒中，存在认知损害且出现在脑卒中后并持续3～6个月；②均为初次脑卒中发病者；③蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)评分<26分；④患者意识清楚，生命体征平稳≥24 h; ⑤对本研究所使用的药物耐受；⑥经神经心理评估提示为卒中后认知障碍非痴呆；⑦依从性良好。

排除标准①重要功能器官(心、肾、肝等)严重病变者；②因颅脑创伤等所致认知障碍者；③排除其他导致认知障碍的神经系统疾病者，如阿尔茨海默病等；④酗酒或药物滥用史者；⑤癫痫患者；⑥恶性肿瘤者；⑦严重精神异常者。

2 药品、试剂与仪器

胞磷胆碱钠片，规格：每片0.2 g, 批号：20210402、20211108、20220603,批准文号：国药准字H20060389,四川梓橦宫药业股份有限公司生产；石杉碱甲片，规格：每片50 μg, 批号：20210103、20210911、20221218,批准文号：国药准字H20093627,海南先声药业有限公司生产。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)人酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELSIA)法试剂盒，均由上海江莱生物科技有限公司提供。

DR-5000Pro全波长酶标分析仪，无锡华卫德朗仪器有限公司产品。

3 分组与治疗方法

将卒中后认知障碍患者按队列法分为对照组和试验组。2组患者均参考《卒中后认知障碍管理专家共识2021》[4]进行抗凝、降脂、改善微循环、营养神经等对症治疗，另外，根据患者认知损害情况，进行认知康复训练。在此基础上，对照组口服石杉碱甲片，每次0.1～0.2 mg,bid;试验组在对照组治疗的基础上，口服胞磷胆碱钠片，每次0.2 g,tid。2组患者均治疗12周。

4 观察指标与疗效评价

认知功能[5]于治疗前及治疗12周后，用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)、MoCA对2组患者的认知功能进行评估。

神经功能和日常生活能力[6]于治疗前及治疗12周后，用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)和Barthel指数(Barthle index, BI)对2组患者的神经功能和日常生活能力进行评估。

血清VEGF、BDNF水平于治疗前及治疗12周后，采集2组患者的空腹外周静脉血3 mL,以3 000 r·min-1离心10 min, 并分离上清液。用ELSIA试剂盒检测血清VEGF、BDNF的表达水平。

安全性评价观察并记录2组患者治疗期间药物不良反应的发生情况。

临床疗效评价按照《2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范》[5]的疗效评判标准评估，包括无效、有效、显效和基本痊愈，其中，卒中后认知障碍相关症状无改善，疗效指数<30%,为无效；卒中后认知障碍相关症状有所改善，30%≤疗效指数<70%,为有效；卒中后认知障碍相关症状明显改善，70%≤疗效指数<95%,为显效；卒中后认知障碍相关症状消失不见或基本消失不见，疗效指数≥95%,为基本痊愈。疗效指数=(治疗前MoCA评分-治疗12周后MoCA评分)/治疗前MoCA评分×100%。总有效率=(有效例数+显效例数+基本痊愈例数)/总例数×100%。

5 统计处理

用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料用n(%)表示，比较用χ2检验；计量资料均满足正态性和方差齐性，用

表示，组内比较用配对样本t检验，组间比较用独立样本t检验。

二、结果

1 一般资料

本研究共入组200例患者，对照组和试验组各入组100例。2组患者的性别、年龄、体质量指数、血压、心率、糖尿病比例、高血压比例、疾病类型、教育水平比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者认知功能的比较

2组患者治疗12周后的MMSE评分、MoCA评分均较治疗前显著升高(均P<0.05),且试验组治疗12周后的MMSE评分、MoCA评分均较对照组显著升高(均P<0.05),见表2。

3 2组患者神经功能和日常生活能力的比较

治疗前，对照组和试验组的NIHSS评分分别为(19.63±1.91)和(20.31±2.09)分，BI指数分别为(54.08±5.57)和(56.31±7.24)分，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗12周后，对照组和试验组的NIHSS评分分别为(15.84±1.61)和(12.25±1.24)分，BI指数分别为(64.26±8.33)和(71.14±8.60)分，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表12组患者一般资料的比较

表22组患者认知功能的比较

4 2组患者血清VEGF和BDNF水平的比较

治疗前，对照组和试验组血清VEGF水平分别为(91.06±7.24)和(88.32±9.36)pg·mL-1,BDNF水平分别为(5.53±0.96)和(5.86±1.12)ng·mL-1,在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗12周后，对照组和试验组血清VEGF水平分别为(125.73±11.48)和(191.52±14.80)pg·mL-1,BDNF水平分别为(8.01±1.35)和(9.47±1.59)ng·mL-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。

5 2组患者的临床疗效评价

治疗12周后，试验组和对照组的总有效率分别为92.00%(92例/100例)和75.00%(75例/100例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

Compared with control group,#P<0.05.

表32组患者临床疗效的比较(n,%)

6 安全性评价

治疗期间，对照组出现的药物不良反应有恶心3例、头晕2例；试验组出现的药物不良反应有头晕4例、恶心4例。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为8.00%和5.00%,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

三、讨论

卒中后认知障碍是脑卒中后的主要并发症之一，不仅会影响患者日常生活能力，还可增加患者病死率[8]。卒中后认知障碍的发病机制并未完全阐明，主要认为与脑组织受损有关，脑局部组织血流灌注不足，进而导致大量的神经细胞发生凋亡和坏死，最终损伤患者认知功能[9]。目前，临床上通常采用药物治疗卒中后认知障碍，以期控制患者认知功能进一步损害及减轻患者神经功能缺损[10]。本研究用胞磷胆碱联合石杉碱甲治疗卒中后认知障碍，结果显示，胞磷胆碱联合石杉碱甲治疗卒中后认知障碍患者的临床疗效显著优于单用石杉碱甲，提示二者联合治疗可提升临床治疗效果。石杉碱甲是一种非常有效的脂溶性胆碱酯酶抑制药，能够透过血脑屏障，一旦进入大脑中，可显著增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量，进而改善患者的学习、记忆、认知等功能[11];胞磷胆碱是一种脑代谢激活药，可通过促进乙酰胆碱释放，增加大脑神经功能，并通过促进磷脂合成来促进神经功能恢复[12],二者从不同的机制发挥作用，达到协同增效的目的，故联合使用的临床疗效优于单用石杉碱甲。同时，本研究结果还发现，试验组治疗后的MMSE评分、MoCA评分及BI指数均显著高于对照组，NIHSS评分显著低于对照组，提示二者联合治疗更有利于改善患者的认知功能和神经功能，并提升患者的日常生活能力。这可能与胞磷胆碱能够发挥神经保护作用有关。李柳依等[13]研究表明，胞磷胆碱能够抑制含3个核苷酸结合低聚结构域样受体炎性小体的激活，并抑制机体炎症反应，从而发挥神经保护作用。

VEGF是一种脑内营养因子，能够诱导脑新生血管形成，并对脑神经起保护作用[14]。孙荣道等[15]研究表明，VEGF可能是通过双孔域弱向整流钾通道(tandem of two pore domains in a weak inward rectifying K+channel, TWIK-1)相关钾通道保护缺血性脑卒中患者的脑功能。BDNF是中枢神经系统的营养因子，可发挥保护神经元、促进神经元细胞生长和发育的作用，其水平在血管性认知障碍患者中显著降低[16]。本研究结果提示，胞磷胆碱联合石杉碱甲治疗有利于促进VEGF、BDNF等细胞因子释放，进而修复患者的神经功能。血液中VEGF、BDNF水平上升可激活神经修复机制，诱导脑血管新生，进而修复受损的脑组织，本研究认为胞磷胆碱联合石杉碱甲治疗卒中后认知障碍的作用机制之一可能与升高VEGF、BDNF水平有关，但具体作用机制有待深入探究。本研究中2组患者的药物不良反应均较轻微，停药后自行消失，由此可见，胞磷胆碱联合石杉碱甲治疗卒中后认知障碍具有较好的临床疗效，且安全性良好。

本研究仍有一定的局限性，如观察的时间有限，且为回顾性、单中心研究，后续工作有待开展前瞻性、多中心研究，并延长观察时间，以进一步证实胞磷胆碱联合石杉碱甲在卒中后认知障碍的作用。

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