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新型抗菌药物头孢地尔耐药现状及耐药机制研究进展

2025-02-05 171 上传者：管理员

摘要：头孢地尔是一种新型的儿茶酚-铁载体头孢菌素，具有治疗多种细菌感染的潜力，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染等。尽管头孢地尔尚未在我国上市，但已经有文献报道了对头孢地尔的耐药菌株。该文综述了头孢地尔的特点及抗菌作用、临床常见细菌对头孢地尔的耐药情况、转铁蛋白基因突变及β-内酰胺酶、PBP突变等方面的耐药研究现状。然而国内关于头孢地尔耐药机制的研究报道相对较少，还需要做进一步的研究来更深入地了解头孢地尔的耐药机制。

关键词：
PBP突变
β-内酰胺酶
头孢地尔
耐药
转铁蛋白
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抗菌药物在临床治疗中的广泛使用,耐药性发生率和碳青霉烯类耐药肠杆菌(CRE)的数量也有所增加[1],治疗由CRE引起的感染依赖于替加环素､多黏菌素或新的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂联合用药[2]｡但这些抗菌药物作为最后的治疗方法,也出现耐药[3],如头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)对B类β-内酰胺酶[例如新德里金属β-内酰胺酶(NDM)]的活性有限[4]｡文献报道头孢地尔在体外对革兰阴性病原菌具有强效抗菌活性,包括多重耐药的肠杆菌目和非发酵菌,如铜绿假单胞菌､鲍曼不动杆菌､伯克霍尔德菌[5-7]｡在我国,头孢地尔虽然未上市,但已有文献报道其耐药菌株[8-10]｡本文综述了头孢地尔在国内外的耐药情况和耐药机制｡

1、头孢地尔的特点及抗菌作用

头孢地尔是一种新型的儿茶酚-铁载体头孢菌素,分别于2019年和2020年获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局的批准｡头孢地尔的化学结[11](图1):C-7位侧链上羧基丙氧基亚氨基,该基团不被β-内酰胺酶水解;同时具有C-3侧链上的吡咯烷鎓基团,该基团能防止被β-内酰胺酶识别｡头孢地尔作用机制区别于头孢他啶和头孢吡肟在于邻苯二酚基团,该结构能螯合三价铁离子,然后依赖TonB系统的亲铁受体蛋白(TBDTs)进行转运｡常见的TBDTs主要有FepA､FecA､FhuA､CirA､Fiu､BtuB和FhuE,主要负责运输邻苯二酚型亲铁素的有FepA､CirA和Fiu[12]｡

天然铁载体根据与铁离子配位的功能基团被分为4种类型:羟肟酸､邻苯二酚､羟基羧酸和混合型[13],头孢地尔的铁载体成分是邻苯二胺｡头孢地尔上的邻苯二酚基团与铁载体结合,如CirA,通过位于细菌外膜上的TBDTs(如CirA受体通道)被转运到细菌的外周质间隙,还可通过细菌铁转运通道主动进入细菌周质空间,从而作用于青霉素结合蛋白(PBPs),从而抑制细胞壁的合成,发挥杀菌作用｡与其他仅依赖于孔蛋白介导的被动扩散进入细菌的抗菌药物相比,即使在孔蛋白缺失或突变的细菌中,也不影响头孢地尔进入细胞周质达到高浓度聚集｡

图1头孢地尔化学结构

2、临床常见细菌对头孢地尔的耐药情况

HACKEL等[14]的研究显示,他们在2014年进行的大型国际监测中,对头孢地尔的敏感性进行了测试｡他们测试了28000多株革兰阴性菌株,包括一些碳青霉烯类耐药菌株,如产生不同类型的KPC和NDM的菌株,研究结果显示,头孢地尔对这些菌株的活性保持不变｡另外HACKEL等[15]在2014-2015年进行的研究中,纳入了从北美和欧洲分离的9205株革兰阴性菌株,包括肠杆菌目细菌､铜绿假单胞菌､鲍曼不动杆菌､嗜麦芽窄食单胞菌等,其中有68株(0.74%)对头孢地尔不敏感｡KARLOWSKY等[16]对北美和欧洲2015-2016年分离的8954株革兰阴性菌株中,包括肠杆菌目细菌､铜绿假单胞菌､鲍曼不动杆菌､嗜麦芽窄食单胞菌等,有51株(0.57%)对头孢地尔具有耐药性｡KAZMIERCZAK等[17]研究中,纳入1272株菌株,包括543株产OXA-23酶､75株产KPC酶､4株产IMP酶､53株产VIM酶､32株产OXA-48酶､14株产NDM酶､124株产OXA-24酶､14株OXA-58酶､420株碳青霉烯类敏感菌株,有29株(2.28%)对头孢地尔耐药,其中15株产OXA-23酶､6株产OXA-24酶､5株产NDM酶,此外还有3株碳青霉烯酶阴性分离株｡WANG等[8]的研究显示,1158株CRE分离株中,碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌(2株)和大肠埃希菌(26株)对头孢地尔耐药,26株大肠埃希菌产NDM-5酶,其中1株产NDM-5酶和KPC-2酶;在耐碳青霉烯类大肠埃希菌(181株)中,有26株(14.36%)对头孢地尔具有耐药性,且数据显示碳青霉烯类耐药大肠埃希菌中存在更多高水平的头孢地尔耐药分离株｡LAN等[9]的研究中,从15家三级医院的血液病患者血液中采集了86株非重复CRKP菌株,有4株菌株对头孢地尔耐药,4株菌株均产生NDM酶｡

3、头孢地尔耐药机制研究

3.1转铁蛋白基因突变大多数致病细菌在获取铁元素方面有多种途径,参与铁运输的基因越多,细菌耐药的可能性就越大｡头孢地尔可通过铁载体CirA､FepA､IroN､FecA､FhuE､IutA､Fiu､Iha､FyuA和FitA进入细菌内[18]｡当只敲除CirA基因时,头孢地尔的最小抑菌浓度(MIC)没有变化,而当CirA和Fiu双重基因敲除时,MIC增加了16倍,仍对头孢地尔敏感[19],这与POIREL等[20]报道一致,CirA基因的突变对头孢地尔的敏感性几乎没有影响｡LAN等[21]对CirA1和CirA198两种等位基因进行研究表明,在缺铁的情况下,CirA1运输铁的能力比CirA198强,当CirA1变异为CirA198时,MIC提升4倍,反之则降低4倍｡KLEIN等[22]报道,亲铁素受体CirA存在异质突变,导致头孢地尔耐药｡文献报道Fiu对具有邻二羟基苯甲酸基团或类似的二羟基吡啶基团的抗菌剂的敏感性也很重要[23]｡此外,铜绿假单胞菌对头孢地尔的耐药与piuD和pirR基因相关,鲍曼不动杆菌则与pirA基因和piuA基因有关[24]｡有研究报道,细菌对头孢地尔耐药,除了与产酶有关外,与pirA基因编码的铁蛋白受体减少也有关[25]｡

3.2β-内酰胺酶在使用头孢他啶或头孢他啶/阿维巴坦时,KPC-2酶(D179A､D179Y､D179G)和OXA48(F72L､F156C/V)突变体,也会对头孢地尔产生交叉耐药,CMY-2(S308R､S308N､D309G､L317P､S308N/D309G)､CTX-M-15酶型则尚未发现对头孢地尔产生交叉耐药[26-28]｡KAZMIERCZAK等[17]研究中,对头孢地尔耐药的菌株中,有15株产OXA-23酶,6株产OXA-24酶,5株产NDM酶｡WANG等[8]的研究中,对头孢地尔耐药的26株大肠埃希菌产NDM-5酶,其中1株产NDM-5酶和KPC-2酶｡KOHIRA等[29]研究发现,大肠埃希菌携带NDM和PER型β-内酰胺酶等基因型菌株,与头孢地尔的非敏感性有关｡有文献报道,PER基因和NDM基因导致鲍曼不动杆菌对头孢地尔的敏感性下降[30-31]｡β-内酰胺酶基因blaSHV-12也被发现与肠杆菌科体外头孢地尔敏感性降低有关[32]｡

3.3PBP突变PBPs是细胞壁肽聚糖合成的必需酶,也是β-内酰胺类药物的重要靶点｡2016年,ITO等[19]报道测试了头孢地尔与大肠埃希菌不同PBPs的亲和力,发现在大肠埃希菌的PBPs中,头孢地尔对PBP3的亲和力最高｡当在PBP3的333位插入序列YRIN或YRIK[8,33],PBP3发生突变时,头孢地尔与靶点亲和力下降,导致头孢地尔耐药[25]｡

3.4其他耐药机制此外,细菌孔蛋白通道改变或丢失的突变,如肺炎克雷伯菌中的OmpK35和OmpK36,与头孢地尔抗菌活性的轻微下降有关[34]｡预先接触某些头孢菌素､CZA耐药KPC突变､AmpC变体的出现等对头孢地尔耐药性有影响[32]｡

4、耐药性检测

目前美国临床和实验室标准化协会(CLSI)及欧洲抗微生物药物敏感性测试委员会(EUCAST)对头孢地尔药敏方法以及折点有指南共识,肠杆菌目､铜绿假单胞菌､鲍曼不动杆菌､嗜麦芽窄食单胞菌对头孢地尔具有明确的折点[35]｡然而,头孢地尔在与对碳青霉烯类耐药的病原体相互作用中存在广泛且未被察觉的异质耐药现象[36];有研究利用纸片扩散法对头孢地尔进行敏感性测试时,当结果小于17mm时,该方法有一定局限性,需要其他方法复核[37]｡

5、结语

对头孢地尔的耐药机制主要包括转铁蛋白突变､β-内酰胺酶､PBP突变等,而NDM基因的表达和CirA基因缺陷的联合作用会导致高水平的头孢地尔耐药,单独因素会引起MIC微小变化｡高水平头孢地尔耐药的主要原因是CirA失活时,头孢地尔进入的重要通道被关闭,进入细菌内的药物浓度急剧降低,使NDM酶充分水解头孢地尔,导致头孢地尔失去活性｡

此外,国内关于头孢地尔的耐药机制的研究报道较少,是否存在异质耐药现象以及预先接触某些头孢菌素或者CZA耐药KPC变体或者AmpC变体的出现等导致头孢地尔耐药,均有待进一步研究｡

基金资助:福建省自然科学基金项目(2021J011275);福建省科技创新联合基金项目(2023Y9267);福建省科技创新平台项目(2021Y2017);

文章来源:蔡淑梅,周曦,陈坤,等.新型抗菌药物头孢地尔耐药现状及耐药机制研究进展[J].检验医学与临床,2025,22(02):285-288.