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曲马多诱导的低血糖的临床特征分析

2024-06-29 195 上传者：管理员

摘要：目的：探讨曲马多诱导的低血糖的临床特点。方法：通过检索中英文数据从建库起至2023年4月28日，收集曲马多诱导的低血糖的病例报告。结果：20例患者被纳入，中位年龄为50岁（4,88）。低血糖发生在给药后1 h～23 d，血糖的中位值为2.25 mmol/L(0.22,3.3)，曲马多的中位日剂量为300 mg(1.53,14 000)。临床主要表现为昏迷（12例），多器官功能衰竭（7例），心肺骤停（7例），癫痫发作（4例），嗜睡（3例）和出汗（3例）等。6例患者报告了曲马多血药浓度，中位值为3.56 mg/L(0.47,9.4)。20例患者停用曲马多，给予对症支持治疗后，16例患者恢复，1例患者中度脑功能障碍，3例患者死亡。结论：曲马多诱导的低血糖可发生在给药后1 h～23 d，临床可表现为自主神经系统症状和神经低血糖症状，以神经低血糖症状为主。停用曲马多后大部分患者低血糖可恢复正常，严重者可死亡。

关键词：
不良反应
低血糖
曲马多
止痛药
阿片类
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曲马多是一种弱阿片类中枢性镇痛药，通过与μ-阿片受体结合以及对去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的弱抑制，影响痛觉传递而产生镇痛作用，可以用于治疗中度至重度的疼痛。曲马多相关的最常见的不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐和便秘）和神经系统不良反应（头痛、头晕和嗜睡）[1]。目前的研究显示曲马多与低血糖不良事件风险增加有关[2,3]。2021年国家药品监督管理局修订曲马多说明书，增加了曲马多诱导低血糖的说明。但对曲马多诱导的低血糖的具体临床特征尚不清楚。随着曲马多处方量呈增加趋势，掌握曲马多诱导的低血糖的临床特征，对于合理使用曲马多具有重要意义，为此我们收集国内外报告的案例进行回顾性分析。

1、资料与方法

1.1一般资料

通过检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、Web of science、Pub Med、Embase文献数据库，收集国内外期刊公开发表的曲马多致低血糖的病例文献（截至2023年4月28日）。中英文检索关键词分别为：曲马多，止痛药，阿片类，低血糖，血糖，tramadol,analgesics,opioids,hypoglycemia,blood sugar。

1.2方法

纳入标准：病例报告和病例系列被纳入。文献所涉及的数据信息有明确可靠的研究来源，包括文献发表的时间、作者、完整的病史、实验室检查、治疗及预后等资料。剔除标准：剔除重复报道的病例，剔除只有摘要而缺乏全文的文献资料以及数据不完整无法利用的文献，剔除动物实验。

1.3观察指标及评价标准

根据自行设计的表格，提取患者的性别、年龄、国籍、曲马多使用情况、临床表现、实验室检查、治疗和预后情况。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对提取的数据进行描述性统计分析。连续性数据采用中位值（最小值，最大值）表示。

2、结果

2.1人群特征

纳入文献18篇，包括20例患者[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]，其中法国8例，美国2例，比利时2例，澳大利亚、丹麦、德国、尼日利亚、日本、伊朗、英国、中国各1例。20例患者包括9名女性和11名男性，中位年龄为50岁（4,88）。15例患者使用曲马多治疗疼痛，3例患者用于自杀，1例患者误服，1例患者未描述用途。16例患者合并其他疾病，主要包括高血压（6例），糖尿病（4例），抑郁症（3例），高胆固醇血症（2例），反流性食管炎（2例），骨关节炎（2例）等。12例患者同时使用了其他药物，主要包括对乙酰氨基酚（5例），胰岛素（4例），奥美拉唑（3例），雷米普利（3例），双氯芬酸（2例），抗抑郁药物（2例），阿司匹林（2例），苯二氮卓类药物（5例）等。见Tab.1。

2.2曲马多用药情况

20例患者中15例患者描述了曲马多剂量，3例患者未描述，2例患者描述为过量。低血糖出现时曲马多的中位日剂量为300 mg(1.53,14 000），其中350 mg/d以下者9例，750～14 000 mg者6例。6例患者一次性服用过量曲马多，分别为750、1 200、3 000、3 750、4 500、14 000 mg。

2.3发生时间

14例患者描述了给药后低血糖发作时间，1例为几个月后，其余为给药后1 h～23 d，其中5例患者在1～12 h内发生，3例患者1 d发生，3例患者3～6 d发生，2例患者21～23 d发生。

2.4临床表现

18例患者描述了低血糖发作时症状，其中12例患者表现为昏迷，7例患者出现多器官功能衰竭，7例患者出现心肺骤停，4例患者出现癫痫发作，3例患者表现为嗜睡，3例患者出汗，2例患者反应能力下降，各1例患者出现警觉、脸色苍白、发绀、休克、疲劳和寒颤等。

2.5实验室检查

低血糖发作时血糖的中位值为2.25 mmol/L(0.22,3.3）。4例患者报告了胰岛功能，其中3例患者胰岛正常，1例患者C肽和胰岛素分泌增高。3例患者报告了Hb A1c，均正常。6例患者报告了曲马多血药浓度，中位值为3.56mg/L(0.47,9.4);4例患者报告了活性代谢产物O-去甲基曲马多（M1）浓度，中位值为1.5 mg/L(0.11,8.5);3例患者报告了代谢产物N-去甲基曲马多（M2）浓度，中位值为0.56 mg/L(0.2,3.3）。15例患者报告了肾功能，其中7例患者肾功能正常，8例患者出现急性肾损伤，肌酐中位值192μmol/L(147,3 094）。12例患者报告了肝功能，6例患者正常，6例患者出现急性肝损伤。3例患者CYP2D6基因分型分析结果为CYP2B6*1/*6,CYP2D6*1/*3,CYP2D6*1/CYP2D6*1X2。

2.6治疗

20例患者停用曲马多，给予对症支持治疗，包括口服碳水化合物和静脉注射葡萄糖。最终16例患者恢复，1例患者中度脑功能障碍，3例患者死亡。

3、讨论

曲马多是第一个具有双重镇痛作用的阿片类药物。最近的病例报告和病例对照研究表明，曲马多与低血糖之间存在联系。在一项针对334 034名接受曲马多治疗非癌性疼痛的患者的大型病例对照分析发现，每年因低血糖住院的患者发生率为0.7/1000[2]。Makunts等对FDA不良事件报告系统中1 200万份不良反应报告分析发现曲马多导致低血糖风险几乎是其他阿片类药物的10倍[22]。曲马多诱导的低血糖发可生在糖尿病患者和非糖尿病患者中，而糖尿病患者使用患曲马多导致低血糖的风险似乎更高，1型糖尿病患者使用曲马多后低血糖的发生率也高于2型患者[23]。

曲马多在体内主要经肝脏细胞色素P450家族中的CYP2D6和CYP3A4代谢为O-去甲基曲马多和N-去甲基曲马多。肝功能不全的患者使用推荐剂量曲马多可能产生毒性。曲马多的消除半衰期平均为7.6 h,O-去甲基曲马多为8.5 h，肾功能不全患者的曲马多和O-去甲基曲马多的半衰期增加2倍，清除率降低[24]。曲马多普通剂型推荐剂量为每4～6小时50～100 mg，缓释剂型为每12小时100～200 mg，每日最大剂量为400 mg[24]。本研究显示，曲马多诱导的低血糖发作时间发布广泛，从给药后1 h到几个月不等。而超过推荐剂量的曲马多，低血糖发作时间更短（3 h内）。

CYP2D6的基因多态性与曲马多不良反应有关，超快代谢型的患者更容易出现不良反应。大约10%的意大利人、葡萄牙人和希腊人是“超快速代谢者”，与同龄人相比，他们使用曲马多更有可能产生不良反应[25]。而CYP2D6的基因多态性是否与曲马多诱导的低血糖相关，还需要进一步研究。Bourne对法国药物警戒数据库中记录的低血糖的报告分析发现老年人、肾功能不全和糖尿病患者更容易出现曲马多诱导的低血糖[26]。Chrétien等对722 679个阿片类药物诱导的低血糖患者分析发现阿片类药物过量、女性、糖尿病患者更容易出现低血糖[27]。本研究显示，曲马多诱导的低血糖男性稍多于女性，可在任何年龄发生。曲马多过量、老年人和肾功能不全可能是导致低血糖的危险因素。这说明在使用曲马多时，应按推荐剂量使用，增加剂量的时候，应注意监测血糖。对于老年人、肾功能不全和糖尿病患者应监测血糖，观察有无低血糖相关症状。正常剂量情况下，肾功能不全的患者也可能导致低血糖。肾功能不全时曲马多和O-去甲基曲马多蓄积可能导致持续的低血糖。Li等对12 446名糖尿病患者使用曲马多的研究发现，曲马多与二甲双胍、磺脲类药物、胰岛素、袢利尿药、三环类抗抑郁药、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂联用时增加了低血糖风险[28]。在使用其他药物的患者中，对乙酰氨基酚、胰岛素、雷米普利、舍曲林、比索洛尔、双氯芬酸均有导致低血糖的报道[29,30]。然而根据时间相关性及停用曲马多后低血糖恢复，曲马多诱导的低血糖可能性更大。

低血糖可导致许多严重的并发症，包括认知障碍、视网膜细胞损伤和视力丧失、跌倒风险以及其他影响健康和生活质量的并发症，持续性的严重低血糖会引起意识丧失，造成永久性的神经损伤甚至死亡[31]。本研究显示，曲马多诱导的低血糖可表现为自主神经系统症状和神经低血糖症状，以神经低血糖症状为主。一些患者在低血糖出现的同时，还伴发多器官功能衰竭和心肺骤停，这可能与曲马多过量有关。然而，曲马多诱导的低血糖严重程度的危险因素需要更多的研究来证实。

曲马多诱导的低血糖主要包括两种机制。第一种是5-羟色胺能增加胰岛素浓度，诱导β-内啡肽释放，刺激肌肉对葡萄糖的利用。在链脲佐菌素诱导的糖尿病的大鼠中，观察到曲马多剂量依赖性的降糖效应，可能是通过非胰岛素介导的外周组织机制[32]。除了对5-羟色胺通路的影响外，曲马多对μ阿片受体的激动作用也可能增加低血糖的风险，可以通过服用μ受体拮抗剂如纳洛酮而逆转。这可能与μ-阿片受体的激活刺激肌肉和肝脏对葡萄糖的利用，肝脏葡萄糖生成减少有关[33]。

药物诱导的低血糖的治疗应立即停用可疑药物。轻、中度症状性低血糖可给与含糖果汁、软饮料、牛奶、糖果、其他点心等碳水化合物缓解症状。对于无法口服碳水化合物或严重低血糖，应选择静脉注射葡萄糖。对于疼痛需继续用药的患者，可以选择其他阿片类药物或非阿片类止痛药。本研究显示，曲马多诱导的低血糖患者大部分患者可完全恢复，严重的可导致死亡。三例死亡患者可能与曲马多过量，老年和肾功能不全有关。

本研究是一项回顾性研究，初步探讨了曲马多诱导的临床特征，仍具有一定的局限性。首先，不是所有病例都能提供详细的临床资料，这可能对结果有影响。其次，研究例数较少，本研究仅收集20例患者，对于结果准确性可能有影响。第三，对于曲马多诱导的低血糖以及严重程度是否与基因多态性、剂量、年龄和肾功能不全是否有关，需要更多的多中心、大样本、随机对照研究来验证。

综上所述，低血糖是曲马多罕见且严重的不良反应。使用曲马多时，避免超剂量使用，监测葡萄糖水平可能是有益的，可以预防和/或尽量减少这种不利影响。还需要更多的研究进一步确认曲马多这种非常罕见、但可能致命的不良事件。

参考文献:

[13]胡慧丹.一例疑似曲马多中毒的肝癌伴严重低血糖患者的护理[J].健康必读旬刊, 2013, 12(5):539-540.

基金资助:湖南中医药大学科研基金项目(2019XJJJ055);

文章来源:刘伟,何琴,何怡然.曲马多诱导的低血糖的临床特征分析[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(07):819-825.