甲状腺是人体最大的内分泌腺，主要分泌甲状腺激素，对人体的新陈代谢、内环境激素水平的调整具有重要意义[1]。甲状腺手术是甲状腺肿瘤的主要治疗方式之一，因其操作区域位于颈部，组织结构复杂，周围具有丰富的神经组织和血管，加之特殊的体位要求，术中的组织损伤、神经刺激以及术后炎症、水肿、切口疼痛等都会严重影响患者术后呼吸及进食活动，降低术后早期恢复质量，影响患者术后快速康复[2]。因此，甲状腺手术麻醉管理一直是临床关注重点。利多卡因是一种酰胺类麻醉药，在临床上作为局部麻醉药和抗心律失常药被广泛应用。目前，多项研究表明，围术期给予利多卡因不仅可以降低术后急、慢性疼痛，加速术后快速康复，还可以通过不同的机制诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖[3],本文就利多卡因在甲状腺手术中的研究进展综述如下。

1、利多卡因的临床效果

1.1 降低术后疼痛

甲状腺手术术后疼痛比较明显，术中的组织损伤、神经刺激以及术后炎症、水肿、切口疼痛等均是导致术后疼痛的主要因素，疼痛无法缓解不但会引起心理压力、焦虑情绪，还会增加术后恶心呕吐(Postoperative nausea and vomiting, PONV)及麻醉苏醒期躁动的发生率，降低术后早期恢复质量，影响患者术后快速康复[4]。因此，及时有效的镇痛不仅能减轻患者痛苦，也能够促进患者恢复、减少术后并发症的发生[5]。随着加速康复外科(ERAS) 理念和实践的不断普及，围术期多模式镇痛方案也逐步得到推广[6]。围术期静脉输注利多卡因作为多模式镇痛的主要策略之一，可以提供良好的镇痛效果，减少围术期阿片类药物用量，预防并减轻PONV等。

在一项对女性患者行甲状腺切除术的研究中，Kim等[7]发现，利多卡因组在术后2 d的身体舒适度、情绪状态、疼痛维度评分和QoR-40总分上均显著高于对照组，由此认为插管后立即给予利多卡因2 mg/kg静注15 min, 随后以2 mg/(kg·h)速度泵注，可以改善行甲状腺切除术的女性患者术后疼痛，提高术后恢复质量。目前，有研究表明，对全麻下行甲状腺全部切除术的患者，静脉输注利多卡因[1.5 mg/kg负荷，2 mg/(kg·h)泵注]可显著减少患者术后4 h内的疼痛程度、阿片类药物的用量和术后恶心的发生率，从而提高患者术后恢复质量[8]。另外，静脉输注利多卡因显著降低了术后第1天和第3天的急性反应蛋白水平。因此，Kim等[7]推测利多卡因的镇痛作用可能与其抗炎特性有关。同样，Shu等[9]研究显示，在麻醉诱导前10 min以上给予利多卡因1.5 mg/kg, 随后以1.5 mg/(kg·h)的速度持续输注直至手术结束前30 min, 可以提供满意的术后镇痛，减少全身麻醉药物的使用量和PONV发生率，提高甲状腺癌手术患者术后恢复质量。既往多项研究表明，围术期静脉输注利多卡因的镇痛特性具有剂量依赖性[10,11]。有报道，术中持续输注小剂量利多卡因[1.0 mg/kg负荷，2.0 mg/(kg·h)泵注],同样可以减轻患者术后疼痛，还可以减少麻醉恢复期躁动，提高苏醒质量[12]。结果表明，围术期静脉输注低浓度利多卡因并不是通过阻断传统的钠通道来发挥作用，而主要是通过阻断钾离子通道、抑制受损的初级传入神经元的持续异位冲动和外周神经肽的释放等来减轻患者术后疼痛。然而，在一项行机器人甲状腺切除术的研究中，麻醉诱导后10 min静脉输注2 mg/kg利多卡因，随后以3 mg/(kg·h)的速度持续输注至拔管，并不能减少患者术后急性疼痛，也不能提高患者术后的恢复质量，但是可以降低机器人甲状腺切除术后的慢性疼痛，减轻感觉障碍[13]。

术后疼痛以咽喉痛(Postoperative sore throat, POST)最为常见，在甲状腺手术中的发生率高达80%[14]。其主要原因可能是术中操作对气管及周围组织造成摩擦、牵拉和压迫，导致局部黏膜损伤[15]。在腔镜甲状腺手术中，麻醉诱导时静脉输注利多卡因1.5 mg/kg, 随后以2 mg/(kg·h)的速度持续输注直至拔除气管导管，可以有效减少术后气道呛咳和咽喉痛的发生率，减少术后镇痛药物的使用及炎症因子的释放，并且不会增加PONV发生率[16,17]。另有学者得到了类似结论，并且认为这种作用与利多卡因剂量有关。与麻醉诱导前1.0 mg/kg 负荷量、1.0 mg/(kg·h)利多卡因输注速度相比，麻醉诱导前10 min, 分别给予1.5 mg/kg、2.0 mg/kg的利多卡因负荷，随后分别以1.5 mg/(kg·h)、2.0 mg/(kg·h)的速率维持至手术结束，可降低甲状腺术后咽喉痛和呛咳的发生率，减少围术期阿片类药物的使用量，从而提高患者术后舒适度，改善术后情绪，提高患者术后24 h的恢复质量[18]。然而，在一项比较静脉注射利多卡因和局部使用利多卡因凝胶对甲状腺手术患者POST影响的研究中，局部使用复方利多卡因凝胶可以有效减轻术后24 h咽喉痛发生率，而静脉注射1.5 mg/kg利多卡因效果不显著[19]。这可能与利多卡因的给药途径、剂量有关，也可能是因为利多卡因是单次注射，药物浓度随着随访时间的延长而降低。研究表明，利多卡因发挥镇痛作用时间的长短与其输注剂量大小和输注时间有关[20]。研究显示，利多卡因可能是通过抑制气道感觉C纤维的兴奋、感觉神经肽的释放，以及减少拔管时对气管黏膜的损伤来发挥预防POST的作用[21]。

1.2 减少全身麻醉拔管期呛咳反应

呛咳反应是全麻常见的术后气道并发症之一。气管插管、拔管和阿片类药物使用等都可以引起患者的呛咳反应[14]。但是在拔管期，由于麻醉变浅，呛咳发生率明显增加，达到15%～94%[22]。全麻苏醒期的呛咳反应会引起高血压、心动过速、术后出血等并发症，而术后出血量过多会出现上呼吸道梗阻，导致严重缺氧，出现致命后果[23]。因此，在甲状腺手术中，抑制呛咳反应显得尤为重要。在一项甲状腺手术后气管拔管期间静脉滴注利多卡因的研究中，Hu等[24]发现，利多卡因[1.5 mg/kg负荷，1.5 mg/(kg·h)滴注]不仅可以减轻拔管期间血流动力学波动和呛咳反应，还能减少术后出血量。何健芳和徐林等[25,26]得出类似结论，并且发现利多卡因联合右美托咪定与单纯静脉输注利多卡因或右美托咪定相比，在气管拔管时具有更稳定的血流动力学表现，能更有效地减少拔管时的呛咳反应。此外，有学者比较了利多卡因不同给药方式对甲状腺手术患者术后恢复的影响，结果显示，围术期利多卡因静脉输注与气管内喷雾，均能够明显减少术后呛咳和躁动的发生率，且气道内喷雾利多卡因在减少术后呛咳方面更有优势[27,28]。

目前，有关利多卡因抑制咳嗽的机制尚不明确。多数研究表明，利多卡因通过抑制气道感觉C纤维的兴奋，减少神经肽的释放，选择性抑制脊髓中的疼痛传递和外周神经元的传递来抑制呛咳反应[29,30]。

1.3 改善神经监测功能

甲状腺手术最严重的并发症之一是喉返神经(Recurrent laryngeal nerve, RLN)损伤，单侧RLN损伤引起的声音嘶哑及双侧RLN损伤引起的呼吸不畅甚至窒息等，都会给患者生活造成极大的影响。因此，RLN的保护问题一直是甲状腺外科医生关注的热点[31]。术中神经监测(Intraoperative neuromonitoring, IONM)技术因其具有快速识别RLN走行、预测变异、鉴别病变部位和保护RLN功能完整等优点而被广泛应用。IONM的完整功能取决于几乎完全的喉松弛和反射抑制，而达到这个标准所需的麻醉深度经常会导致血流动力学紊乱[32]。Govindarajan等[33]在1例60岁女性行甲状腺次全部切除术的研究中发现，在手术开始的几分钟内，手术经常因患者咳嗽而暂停，而增加麻醉深度来抵消反射会导致强烈的心动过缓和严重的低血压，利多卡因1 mg/kg静脉输注15 min, 随后以1.5 mg/(kg·h)的速率持续输注，患者的喉气管反射逐渐消失，手术可以正常进行。结果表明，静脉输注利多卡因可以在浅麻醉下提供良好的操作和监测条件以及稳定的血流动力学参数。随后，Govindarajan等[34]再次进行实验证实了这一结论。该研究用刺激RLN时诱发阳性信号的最低刺激电流(StMC)水平和手术结束时总阻抗水平(DAIL)下降<50%来评估患者喉气管反射抑制水平。结果显示，利多卡因组[1 mg/kg负荷，1.5 mg/(kg·h)泵注]需要0.5 mA StMC和DAIL下降<50%的患者比例均明显高于对照组，而术中发生低血压需要2次以上抢救药物的患者比例明显降低。此外，有研究表明，对全麻下行甲状腺大部分切除术的患者，在气管插管后通过气管导管向气道内注入2.5 ml 2%利多卡因溶液可改善牵拉肿物、刺激气道造成的气道高压，延长耐管时间，减少肌松药的用量，维持循环系统稳定，并且不会阻滞RLN,从而提高了神经探测仪在甲状腺手术中应用的灵敏度[35]。

1.4 抗肿瘤作用

1.4.1 诱导肿瘤细胞凋亡

既往研究表明，利多卡因具有广谱的抗肿瘤作用，并且其围术期应用在癌症治疗方面也显示出益处[36]。研究证实，利多卡因可以通过丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase, MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(Extracellular signal-regulated kinase, ERK)信号通路诱导甲状腺肿瘤细胞凋亡。Chang等[37]用0～16 mmol/L利多卡因处理人甲状腺癌细胞8505C和K1,结果显示，利多卡因剂量依赖性地抑制ERK1/2活性，诱导p38 MAPK和c-jun氨基末端激酶的激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

1.4.2 抑制肿瘤细胞增殖

利多卡因处理甲状腺癌细胞可抑制其增殖能力，这可能与抑制ERK信号通路有关[38]。在体外实验中，用10 μM、100 μM利多卡因处理甲状腺癌细胞(TPC-1细胞)48 h后，S期细胞比值降低，G0/G1期细胞比值增加，ERK蛋白表达量下调，且100 μM利多卡因抑制作用更强，p-ERK蛋白表达下调更加显著。同时，该实验还证明了利多卡因可抑制TPC-1细胞在裸鼠体内生长[38]。

1.4.3 抑制腺病毒感染的甲状腺滤泡上皮细胞焦亡

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于炎性半胱天冬酶(主要是Caspase-1,4,5,11),并伴有大量促炎症因子的释放[39]。大量研究表明，细胞焦亡与癌症等多种疾病的发生发展密切相关[40]。Yang等[41]在腺病毒感染的甲状腺滤泡上皮细胞的模型中，发现2、6、12 mM的利多卡因可以抑制腺病毒复制以及腺病毒感染大鼠的血清甘油三酯、甲状腺过氧化物酶(Thyroid peroxidase, TPO)、三碘甲状腺原氨酸(Triiodothyronine, T3)、甲状腺素(Thyroxine, T4)浓度，从而抑制甲状腺滤泡上皮细胞的分泌功能。进一步的机制研究发现，利多卡因通过抑制炎症因子和焦亡相关因子IL-1α、IL-6、THF-α、ELAVL1、NLRP3炎症体、Caspase-1、IL-1β等蛋白的表达，抑制腺病毒感染的甲状腺滤泡上皮细胞焦亡。

2、安全性

目前，静脉输注利多卡因在甲状腺手术的最佳剂量和给药模式尚未确定。根据以往研究，在麻醉诱导前、诱导时、诱导后10 min, 气管插管前15 min, 根据理想体重给予利多卡因负荷剂量1～3 mg/kg, 术中维持剂量在1～3 mg/(kg·h)。停药时间一般在手术结束前30 min、手术结束时。在其他研究中，利多卡因输注时间持续至术后4～48 h。对于长时间的手术，建议利多卡因持续输注速度每6小时减少50%[42]。基于药物的安全性和有效性，一般推荐术后持续输注24～48 h。但有相关研究表明，利多卡因术后持续输注并不会带来有益作用[43]。因此，在甲状腺手术中，利多卡因持续输注时间及最佳剂量尚不明确。这些问题都需要大量研究去证实。

3、总结与展望

在甲状腺手术中，围术期利多卡因给药方式不同，产生的效果也不同。利多卡因气管内喷雾、局部涂抹凝胶在减少患者术后呛咳及咽喉痛方面效果显著，而静脉输注利多卡因不仅能减轻患者术后疼痛、提高患者恢复质量、改善患者术中神经监测功能，还可以诱导甲状腺肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖和焦亡。虽然静脉输注利多卡因在甲状腺手术中显示出有益作用，但是其最佳给药时间和给药模式尚不明确。目前，围术期给予利多卡因在甲状腺手术中的临床试验较少，且存在一定的局限性，如样本量少、试验设计存在不足等，仍需要科学严谨、大样本的前瞻性临床实验来支持利多卡因围术期治疗的有效性、安全性和抗癌效果。

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基金资助:2020年度江苏省卫生健康委科研项目(Z2020080);

文章来源:杨晓倩,杨卉,李梦慈等.利多卡因在甲状腺手术中的研究进展[J].实用药物与临床,2024,27(01):70-74.