儿童肥胖已成为全球性公共卫生问题，在过去的几十年中，全球儿童和青少年的体质量指数(BMI)有所增加[1],6～17岁儿童超重和肥胖的患病率分别由1991—1995年的5.0%和1.7%上升至2011—2015年的11.7%和6.8%[2]。2009～2019年整体超重和肥胖人群基数继续扩大，41%～80%儿童肥胖可延续至成年[3]。儿童肥胖已成为当今大部分公共健康问题的根源，与环境因素相比较，遗传因素对儿童肥胖发生的影响作用更为显著，基因多态性是儿童肥胖发生的重要遗传因素。从遗传学角度探讨儿童肥胖的基因多态性及其影响代谢水平的分子及通路研究，为中医中药靶点治疗提供可靠的科学依据。

1、儿童肥胖与相关基因多态性

1.1主要研究基因

1.1.1肥胖基因(FTO)

2007年Science的2篇与Nature Genetics的1篇文章，2014年FTO经典风险位点rs9930506与IRX3的关系研究，2015年The New England Journal of Medicine证实多态性位点rs9930506、rs1421085对肥胖及代谢的关键性作用，以上4项重磅成果既将FTO基因展现于大众视野，又表明其多个多态性位点与肥胖发生密切相关[4]。全基因组关联研究(GWAS)已经确定了几种常见的FTO基因SNP位点，其中SNP rs9939609位点的变异更是热点。FTO基因rs9939609位点共检出TT、TA、AA 3种基因型。Yang等[5]首先报道称，FTO rs9939609 SNP与英国肥胖症高度相关，对中国儿童其多态性与肥胖的荟萃分析表明了这种关联，并且“A”等位基因的肥胖风险更高。Zhao等[6]通过荟萃分析显示：FTO SNP与中国人群中儿童/青少年和成人的肥胖风险相关。沈启兰等[7]、Zhou等[8]通过基因组分析及回顾性研究证实FTO基因rs9939609位点与儿童肥胖的发生率和持续性密切相关。表明rs9939609 AA型基因与肥胖相关指标呈正比。

大量研究证实，FTO基因其他SPN亦与肥胖呈显著相关。郑毅等[9]采用iMLDR检测5～10岁儿童肥胖基因上3组SNP位点的突变情况，结果显示rs8075044位点可作为潜在的成人肥胖检测位点。沈启兰等[7]通过病例对照研究证实FTO基因位点rs7206790和rs11644943与中国儿童肥胖密切相关。

1.1.2瘦素(LEP)与瘦素受体(LEPR)基因

一项欧洲的研究指出LEPR基因Gln233位点多态性与肥胖儿童的能量消耗指标有关。Bilge等[10]检测6～17岁肥胖儿童瘦素(+19) AG、瘦素(2548) GA和瘦素受体Gln223Arg多态性基因分型，证实了瘦素受体Gln223Arg基因多态性与肥胖的关联性。一项在埃及横断面研究表明[11],LEPR基因Gln223Arg多态性与其肥胖人群相关，且携带A等位基因的肥胖风险增加。Dos Santos Rocha等[12]研究证明rs1137100与儿童肥胖存在关联。Ali研究显示肥胖者LEPR rs1137101的等位基因频率显著高于非肥胖者[13]。李强等[14]发现Lys109Arg多态性与肥胖及体脂分布相关。Raskiliene等[15]研究表明LEP基因多态性与肥胖相关参数的关联随着年龄的增长而增强。

1.1.3黑皮素4受体(MC4R)及其调控通路上游物质基因

1.1.3.1黑皮素4受体(MC4R)基因

近年来，MC4R基因rs17782313位点成为当下研究热点。2008年全基因组关联分析(GWAS)发现MC4R基因多态性位点rs17782313与儿童肥胖的显著关联性，该位点的基因型分别为CC、CT、TT,其中C为风险等位基因，T为保护性等位基因。既往两项Meta分析证明[16]MC4R rs17782313位点与儿童肥胖的关联强度显著大于成人、携带该位点C等位基因增加儿童BMI的Z值，由此证明了MC4R rs17782313位点主要与儿童期肥胖的关联性。另一项关于MC4R rs17782313位点与儿童肥胖关系的meta分析[17]显示，rs17782313位点多态性与儿童肥胖显著相关，提示可能通过影响MC4R的表达来参与儿童肥胖的发生发展。Yu等[18]在同样研究内容的Meta分析中总结该基因突变后很大程度可以导致肥胖。Obregon等通过儿童肥胖横向研究及荟萃分析进一步证实，MC4R基因rs17782313位点、MC4R rs17782313位点多态性与儿童肥胖尤其饮食行为特征的相关性[7]。Ho-Urriola等[19]研究结果显示，MC4R基因rs17782313位点C等位基因在肥胖组的频率显著高于对照组。

1.1.3.2神经肽Y(NPY)基因

NPY基因的不同单核苷酸位点多态性对儿童肥胖的影响不同，Zain等[7]研究显示，肥胖儿童NPY rs16147 T等位基因的频率明显高于对照组，在两个前瞻性队列研究中均发现NPY基因多态性位点rs17149106、rs16139与肥胖高风险及青少年早期体质量增加相关[17]。

1.2其他候选基因

1.2.1维生素D受体(VDR)基因

VDR基因位于12q13.11号染色体上，其单核苷酸多态性(SNP)与肥胖、各系统疾病及其并发症密切相关。目前已经发现的维生素D受体基因多态性位点有20余个，其中研究最多的包括ApaⅠ、BsmⅠ、TaqⅠ、FokⅠ、Cdχ2限制酶。DBP基因多态性可通过DBP受体表型影响维生素D代谢，进而影响肥胖症的发展[20]。何炜等[21]采用RT-PCR检测肥胖儿童DBP-rs7041基因多态性，得出结论DBP基因rs7041位点携带的T基因是儿童单纯性肥胖的风险等位基因。

1.2.2载脂蛋白E(ApoE)基因

国内一项荟萃证实[7]ApoE基因多态性与儿童肥胖发生密切相关，其中携带ε4等位基因为儿童肥胖的危险基因，携带ε3等位基因为其保护性基因。

1.2.3过氧化物酶体增殖子激活受体γ(PPARγ)基因

过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARs)在脂肪组织中选择性调控基因表达，参与脂肪形成及能量代谢的调节。目前研究最多的是PPARγ基因，但结论不一。中国一项研究采用SNaPshot基因分析技术对肥胖儿童进行病例对照研究，结果显示PPARγ是否参与儿童肥胖未能得出统一结论，需结合环境因素综合分析评判[7]。李美艳等[22]通过Meta分析得出结论，中国人群PPARγ2基因Pro12Ala多态性等位基因Ala或基因型Ala/Ala或Pro/Ala会增加肥胖发生的风险，南方地区人群相关性更为显著。

1.2.4细胞因子信号3(SOCS3)与内皮型一氧化氮合酶3(NOS3)基因

通过全基因组关联研究[7],已经发现SOCS3基因多态性与儿童肥胖的关联性。在一项关于欧洲裔美国人研究中，发现SOCS3基因的位点rs4969170与体质指数有关，我国研究者也发现SOCS3基因的多态性与肥胖存在关联[23]。我国研究者发现，SOCS3基因位点rs4969168、rs9892622基因型GG对肥胖人群保护性作用的种族差异性[24]。

相关研究支持NOS3参与肥胖，表明皮下脂肪组织释放NO能够增加脂肪分解。尚黎等[23]采用芯片捕获测序及高通量测序技术检测6～13岁儿童基因型，结果证实了NOS3基因rs2566508和SOCS3基因rs4969168多态性与其肥胖发生的相关性。de Miranda等[25]研究发现在NOS3基因内含子4中4a4a基因型多态性和C-T-G-C单倍型与儿童和青少年肥胖具有显著关联。

2、儿童肥胖基因多态性与代谢指标水平关系研究

2.1主要研究基因

2.1.1肥胖基因(FTO)

肥胖基因是与肥胖相关的“第一基因”,其基因多态性与体质量指数(BMI)、代谢综合征、糖尿病、甚至很多慢性疾病的发生发展显著关联。研究证实[4]:rs9939609、rs17817449与肥胖、肥胖相关表型如空腹血糖及胰岛素等、糖尿病及代谢综合征等均呈显著相关性。张萍等[26]选择采用SNPscanTM多重SNP分型技术方法检测FTO基因rs9939609单核苷酸多态性及其与痰证相关性，结果显示FTO基因多态性位点rs9939609基因型AA、AT及风险等位基因A增加MS发生风险，且与MS痰证的LDL-C、Cr代谢显著相关。林小凤等[27]学者研究结果均表明FTO基因rs9939609多态性位点与胰岛素抵抗显著相关，A等位基因是II型糖尿病的风险等位基因。

2.1.2瘦素(LEP)与瘦素受体(LEPR)基因

基于下一代基因组测序数据的瘦素受体基因单核苷酸多态性(SNP)研究正在成为代谢健康(MHO)和代谢不健康肥胖(MUO)表型的诊断、治疗和预防的一个越来越重要的方面，Abaturov等[28]采用NGS方法结合生物信息学分析35名6～18岁肥胖儿童LEPR基因中鉴定出10种非同义SNP,携带rs3790435位点儿童更常出现MUO体征。在另一项巴基斯坦及日本的一项研究中，均观察到LEPR Gln223Arg多态性与TC、TGs、LDL-C、HDL-C水平的新关联[10]。

2.1.3黑皮素4受体(MC4R)及其调控通路上游物质基因

2.1.3.1黑皮素4受体(MC4R)基因

全基因组关联研究(GWAS)发现，MC4R基因rs12970134位点与胰岛素抵抗显著相关。Lazopoulou等人[29]研究指出，MC4R基因SPN rs17782313的TC突变与儿童时期BMI增加及成年期胰岛素抵抗、糖尿病相关，同时可影响能量摄入及消耗。李强等[14]发现MC4R基因缺失小鼠出现遗传性肥胖，表现为脂肪沉积和胰岛素分泌过量等，首次证明MC4R对能量代谢平衡有调控作用。

2.1.3.2神经肽Y(NPY)基因

Olza等[17]在西班牙儿童中发现NPY基因rs16147和rs16131均与肥胖风险显著相关，rs16131还与胰岛素抵抗、三酰甘油、瘦素以及高密度脂蛋白之间有统计学关联。刘卫刚[30]阐述NPY受体基因多态性与肥胖遗传易感性的关系，发现不同基因型与个体表型之间的相关性，为降低肥胖及相关疾病的发病率提供科学依据。

2.2其他候选基因

2.2.1维生素D受体(VDR)基因

维生素D受体基因ApaⅠ位点多态性与机体代谢功能有关，进一步证明其为导致机体代谢紊乱的重要原因，从而引起儿童单纯性肥胖的发生。蒋亦冠[31]通过检测单纯性肥胖儿童基因多态性及生化指标差异，得出结论维生素D受体基因多态性与儿童单纯性肥胖密切相关，且与肥胖儿童机体糖脂代谢具有显著关联。Wang等[32]通过检测肥胖儿童VDR基因中5个SNPs,结果显示VDR ApaI多态性与肥胖及葡萄糖耐受不良相关，FokI多态性与中国儿童对MetS的较高易感性有关。与野生型同窝小鼠相比，VDR基因敲除小鼠表现出乳腺脂肪室萎缩，并且被发现对高脂肪、饮食引起的体重增加具有抵抗力，这表明VDR的遗传变异可能会影响肥胖和葡萄糖代谢。

2.2.2载脂蛋白E(ApoE)基因

根据流行病学研究表明[33],ApoE基因多态性和机体脂质代谢异常显著相关，于脂质代谢内发挥重要作用。迄今已发现ApoA5基因20余个SNP位点，数个SNP已被证实在TG代谢中起关键作用。近年GWAS的研究结果进一步证实ApoA5常见多态性(如ApoA5-1131T>C)与血浆三酰甘油水平的关系[34]。国内外对大样本人群ApoA5基因-1131T>C多态性和血脂水平研究发现[35],其与肥胖患者血清TG、VLDL-TG、LDL-TG和HDL-TG、ApoA5水平及TG/HDL-C比值增高均存在显著关联。

2.2.3过氧化物酶体增殖子激活受体γ(PPARγ)基因

研究发现[21],PPARγ2通过多态性的改变而获得功能的改变，证实PPARγ2与脂质代谢、胰岛素敏感性等有密切关系。既往及现有研究证实，肥胖人群PPARγ2基因Pro12Ala多态性不仅加剧了T2DM脂质代谢异常，并且其携带者具有更高的体质量和血压[36,37]。

2.2.4肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因

研究发现，代谢综合征患者血清中TNF-α水平显著高于正常人群，而TNF-α启动子-308位点存在G/A多态性，探讨TNF-α基因G308A单核苷酸多态性变化与儿童肥胖、代谢紊乱的关系，为临床防治小儿肥胖症提供参考价值[38]。

2.2.5肾素-血管紧张素(RAS)系统主要基因及其调节相关基因

2.2.5.1血管紧张素转换酶(ACE)基因

一项荟萃分析结果示ACE基因I/D多态性与超重/肥胖易感性的关系，Carranza-Gonzalez等[39]研究儿童和青少年基因多态性对临床生化参数影响，得出结论ACE-rs4646994基因多态性与高胰岛素水平、HOMA-IR指数和三酰甘油水平显著相关。El-Kabbany等[40]通过对肥胖儿童和青少年ACE I/D多态性基因分型，由此表明儿童肥胖、高血压和高血压前期与ACE基因多态性的D/D基因型和d等位基因有关。Almeida等[41]研究结果表明ACE I/D基因型可以以不同方式影响长期接受跨学科治疗的肥胖青少年的特定代谢参数。

2.2.5.2细胞因子信号3(SOCS3)基因

近年研究显示SOCS3基因多态性与血脂代谢紊乱易感性显著相关，在一项欧洲人种的全基因关联研究中，发现位点rs4082919等位基因在TC和LDL-C紊乱中分布差异有统计学意义[22]。Boyraz等[42]通过研究了肥胖儿童和青少年中患MS和无MS的SOCS3基因多态性，结果表明肥胖MS组rs2280148、rs8064821多态性频率显著高于无MS组。

3、目前研究及展望

儿童肥胖基因多态性可通过干扰其细胞信号转导通路，从而影响其代谢异常甚至紊乱，进而导致儿童肥胖的发生发展。

目前国内外对儿童肥胖基因多态性与代谢指标水平研究显示，FTO、LEP与LEPR、MC4R基因成为其研究的主要基因，均为影响能量摄入与消耗的基因。FTO是全基因组关联研究(GWAS)发现的第一个肥胖易感基因，也是目前公认的与肥胖关联最强的易感基因，在不同年龄段和不同种族人群中都得到验证[43]。瘦素(LEP)与瘦素受体(LEPR)结合后依据不同瘦素水平，分别通过NPY/Ag RP和POMC/CART通路进行调控，以调节食欲及体质量。MC4R基因属于G蛋白耦联受体超家族中的一员，主要在人体下丘脑神经细胞中表达，是瘦素介导的能够调节食欲及体质量的最末端基因，由POMC衍生的α-MSH在下丘脑与其受体MC4R结合，发挥其特定的生理效应，MC4R信号传导经典途径是环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)通路。国内外大量动物试验及临床研究证明以上三种基因多态性与肥胖儿童代谢紊乱存在显著相关性。

DVR、ApoE、TNF-α、PPARγ、ACE基因是近些年常被研究的儿童肥胖候选基因，曾多项研究证明，相关基因多态性与肥胖儿童糖脂代谢异常密切相关，但其具体分子学机制尚需大样本量深入研究。除此之外，尚有一些基因如β3肾上腺素受体(ADRB3)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、小肠型脂肪酸结合蛋白(FABP2)、脂联素(APN)、解偶联蛋白(UCP)、多聚双磷酸腺苷(ADP)-核糖聚合酶-1(PARP1)、多巴胺受体D2(DRD2)、围脂滴蛋白(PLIN1)、CDKAL1、PCSK1等，其基因多态性对肥胖儿童代谢方面的影响作用研究相对较少，且不同地域、种族及多态性位点研究结果有别，有待长期的前瞻性研究，为个体化预防提供重要的科学依据。

近年来，有研究发现儿童肥胖基因多态性与中医证型密切相关，被应用其研究领域。有研究从肥胖基因多态性角度进一步探讨中医不同证型及其病位、病性兼杂的生物学基础，对发挥中医药在不同中医证型诊疗中的优势有着积极作用[44]。目前尚未见到以基因多态性为切入点，通过中西医结合疗法调节其临床代谢指标，以期控制儿童肥胖的靶向治疗方案。

儿童期是生长发育的关键时期，肥胖不仅影响儿童健康，常伴有糖类脂类蛋白质及内分泌代谢指标的异常，且与成年期代谢综合征发生密切相关，因此儿童期是肥胖预防的重要窗口。对于儿童肥胖的研究从其基因多态性出发，找到介导本病发生并影响代谢的分子机制，才能针对中医中药靶点治疗提供可靠的科学依据。计划将儿童肥胖基因多态性与中医证型及中医体质学说融合研究，强化中医药治疗儿童肥胖的优势，以荧光定量、免疫印迹、宏基因组二代测序为基础，比较代谢指标变化、分析基因表达差异、肠道微生态改变，深入探讨儿童单纯性肥胖的分子学机制，肠道菌群分布及中医证型与肠道菌群的相关性，为发现治疗单纯性肥胖的新途径及新药开发提供重要的前期基础，使中西医结合治疗儿童肥胖的探索之路另辟蹊径。

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文章来源:胡雯.儿童肥胖基因多态性与代谢指标水平关系研究进展[J].中国妇幼保健,2024,39(08):1548-1552.