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冠脉病变复杂程度与低密度脂蛋白-胆固醇达标的冠心病患者脂蛋白(a)水平的关联性分析

2020-08-07 545 上传者：管理员

摘要：目的：探讨低密度脂蛋白-胆固醇达标的冠心病患者脂蛋白（a）水平与冠脉病变复杂程度的相关性。方法：收集低密度脂蛋白-胆固醇已达标的212例行冠脉造影的冠心病患者临床资料，根据SYNTAX评分将患者分为低危组（0～22分）104例和中高危组（≥23分）108例，采用Pearson相关分析血脂指标与SYNTAX评分的相关性，绘制ROC曲线评估脂蛋白（a）对冠脉病变复杂程度的预测价值并确定最佳临界值。采用多因素Logistic回归分析脂蛋白（a）与冠脉病变复杂程度的关系。结果：中高危组脂蛋白（a）水平高于低危组[28.55(13.98,52.00)nmol/L vs.13.55(8.10,33.60)nmol/L(P <0.01）]。Pearson相关分析显示，脂蛋白（a）水平与SYNTAX评分呈正相关（r=0.235,P <0.01）。ROC曲线显示，脂蛋白（a）预测冠状动脉病变复杂程度的曲线下面积为0.653(95%CI:0.580～0.727,P<0.01），最佳临界值12.70 nmol/L，灵敏度78.7%，特异度49%。多因素Logistic回归分析结果显示，脂蛋白（a）是冠脉病变复杂程度的独立危险因素（OR=2.734,95%CI:1.358～5.504,P <0.01）。结论：低密度脂蛋白-胆固醇达标的冠心病患者中脂蛋白（a）是冠状动脉病变复杂程度的独立危险因素，为冠心病药物治疗提供了新靶点。

关键词：
SYNTAX评分
低密度脂蛋白-胆固醇
冠心病
危险因素
脂蛋白(a)
脂质干预靶点
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在当今老龄化社会中，冠心病（coronary hear disease,CHD）已成为全球死亡的主要原因，低密度脂蛋白-胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）水平升高是CHD的主要危险因素，已在临床诊疗工作中作为主要脂质干预靶点[1]。他汀类药物是治疗CHD的基石，2019年《血脂异常基层诊疗指南》[2]中指出临床上诊断为CHD患者，属于极高危人群，并且把LDL-C<1.8 mmol/L作为CHD患者降脂治疗目标值，然而LDL-C已达标人群中心血管事件发生率仍然不低，为了寻找LDL-C之外的干预靶点成为临床关注热点。近年来，升高的脂蛋白（a)[lipoprotein(a),Lp(a）]与心血管事件发生风险受到关注[3]。SYNTAX评分是血管造影中最常用的分级工具，用于评估冠脉病变复杂程度[4]。本文旨在LDL-C已达标的CHD患者中分析Lp(a）水平与SYNTAX评分的关系，探讨Lp(a）水平与冠脉病变复杂程度的相关性，现报道如下。

1、对象与方法

1.1研究对象

入选2017年9月-2019年6月在天津市胸科医院心内科住院查空腹血生化检验LDL-C均已达标（<1.8 mmol/L）并且行冠状动脉造影检查确诊为CHD的212例患者，其中男性160例，女性52例，年龄33～80岁（63.70±9.89岁）。入选标准:经冠状动脉造影检查至少有一支主要血管内径狭窄≥50%且LDL-C达标患者，所有受试者均自愿参与研究，并被告知研究安全性、研究目的等相关事项，签署知情同意书。排除标准：（1）急性心肌梗塞、原发或继发心肌病、心瓣膜病及心功能不全。（2）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及冠状动脉旁路移植术（CABG）病史者。（3）肝肾功能不全、肿瘤及免疫系统相关疾病者。（4）既往脑卒中史。

1.2研究方法

1.2.1临床资料

收集患者年龄、身高、体质量、吸烟史、家族史、高血压病史、糖尿病史等基本资料，计算体质量指数（BMI），空腹采集静脉血，测定低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、载脂蛋白A(ApoA）、载脂蛋白B(ApoB）、载脂蛋白A1/B(ApoA1/B）、极低密度脂蛋白（VLDL）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、Lp(a）等临床检测指标，采用彩色多普勒超声诊断仪检测患者左心房内径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVEDd）和左心室射血分数（LVEF）。

1.2.2研究对象分组

1.2.2. 1根据SYNTAX评分分组：

SYNTAX评分是评估冠脉病变复杂程度的一种方法，通过SYNTAX官方网站所下载的SYNTAX评分计算器（2.28版本），经患者冠脉造影结果计算得出SYNTAX评分，《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016)》[5]指出，根据SYNTAX评分治定患者心肌血运重建治疗策略，对于SYNTAX评分（0～22分）的患者PCI(percutaneous coronary intervention,PCI）为Ⅰ类推荐、B级证据，SYNTAX评分（≥23分）的患者CABG(coronary artery bypass grafting,CABG）为Ⅰ类推荐、B级证据，故本研究采取SYNTAX评分对冠脉病变复杂程度进行分组：低危组（0～22分）和中高危组（≥23分）。

1.2.2. 2根据Lp(a）水平分组绘制ROC曲线:

通过曲线下面积（AUC）评估Lp(a）对冠脉病变复杂程度的预测价值，以约登指数确定最佳临界值，根据最佳临界值将Lp(a）水平分为低水平组和高水平组。

1.3统计学方法

统计软件包SPSS19.0用于统计分析，呈正态分布的计量资料以±s表示，计数资料以例数（百分比）表示，组间差异分别采用t检验和χ2检验，呈偏态分布的计量资料以中位数和四分位数M(P25,P75）表示，组间差异采用非参数检验，采用Pearson分析变量间相关性，绘制ROC曲线评估LDL-C达标CHD患者LP(a）对冠脉病变复杂程度的预测价值，采用多因素Logistic回归分析LDL-C达标CHD患者冠脉病变复杂程度的独立危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料比较

中高危组Lp(a）水平高于低危组28.55(13.98,52.00)nmol/L vs.13.55(8.10,33.60)nmol/L，差异有统计学意义（P<0.01）；同时发现年龄、高血压、糖尿病、HDL-C、ApoA、ApoA1/B、LAD、LVEDd、LVEF差异均有统计学意义（均P<0.05）；各组性别、B MI、吸烟史、家族史、TC、TG、LDL-C、ApoB、nonHDL-C、VLDL差异无统计学意义（均P>0.05）（表1）。

2.2 Pearson相关分析

Lp(a）水平与SYNTAX评分呈正相关（r=0.235,P<0.01）；同时发现患者HDL-C、ApoA、ApoA1/B与SYNTAX评分均有相关性（均P<0.05),TC、TG、LDL-C、ApoB、VLDL、non-HDL-C与SYNTAX评分均无相关性（均P>0.05）（表2）。

2.3 ROC曲线

LDL-C达标CHD患者Lp(a）预测冠脉病变复杂程度的曲线下面积（AUC）为0.653(95%CI:0.580～0.727,P<0.01），最佳临界值为12.70nmol/L，灵敏度为78.7%，特异度为49%（图1）。

2.4 Logistic回归分析

将表1中有统计学差异的指标作为自变量[Lp(a）按照分类变量纳入:变量赋值0=低水平组、1=高水平组]，将冠状动脉病变复杂程度作为因变量（变量赋值0=低危组、1=中高危组），进行多因素Logistic回归分析，结果显示LDL-C达标CHD患者Lp(a）是冠脉病变复杂程度的独立危险因素，高水平Lp(a）患者冠脉病变复杂程度高于低水平Lp(a）患者（OR=2.734,95 CI:1.358～5.504,P<0.01），同时发现年龄、高血压、糖尿病、HDL-C、LVEF是冠脉病变复杂程度的独立影响因素（表3）。

表1两组患者临床基线资料比较

表2血脂指标与SYNTAX评分的相关性

图1 Lp(a）对冠脉病变复杂程度预测效能的ROC曲线

表3冠脉病变复杂程度影响因素的多因素Logistic回归分析

3、讨论

降低LDL-C水平可降低CHD患者不良心血管事件的风险，但是药物试验荟萃分析表明[6]，他汀类药物强化治疗后LDL-C水平达标者仍存在心血管残余风险，因此仅考虑LDL-C水平并不能全面预测心血管事件风险，还需要其他血脂参数来预测补充。

SYNTAX评分系统综合了冠状动脉病变复杂程度（狭窄或闭塞）解剖结构、支配心肌供血的重要性、病变特征、分叉病变和完全闭塞病变等特点，SYNTAX评分越高，冠脉病变越复杂，是不良心血管事件的独立预测因子[7]。

Lp(a）最早由Berg于1963年发现，是一种修饰的LDL颗粒，拥有LDL相似的化学结构，由含LDL成分的载脂蛋白B100(apolipoprotein B100,ApoB100）和载脂蛋白（apolipoprotein,Apo)(a）共价结合而成，Apo(a）是Lp(a）的独特蛋白组分，其很多功能几乎都与Apo(a）有关，Apo(a）不含脂质结构或转运脂质，而是具有亲水性并和富含赖氨酸的血管内皮结合，同时与纤溶酶原（plasminogen,PLG）结构高度同源并与其竞争占位[8]。Lp(a）水平受家族遗传影响，Nordestgaard等[9]报道在哥本哈根一般人口研究中，发现其他脂蛋白的浓度通常受生活方式和生理因素的影响，而Lp(a）水平在整个生命过程中保持相对稳定，几乎不受年龄、性别、吸烟、饮食、环境及脂代谢等因素的影响，间接表明Lp(a）水平高低主要由遗传因素决定。

本研究结果显示：中高危组年龄、高血压比例、糖尿病比例、LAD、LVEDd、Lp(a）水平均高于低危组，HDL-C、ApoA、ApoA1/B、LVEF均低于低危组，差异有统计学意义（均P<0.05），提示年龄、高血压、糖尿病、LAD、LVEDd、Lp(a）、HDL-C、ApoA、ApoA1/B及LVEF是LDL-C达标CHD患者冠脉病变复杂程度的影响因素，进一步多因素Logistic回归分析结果显示年龄、高血压、糖尿病、Lp(a）、HDL-C及LVEF是LDL-C达标CHD患者冠脉病变复杂程度的独立影响因素，其中LP(a）对冠脉病变复杂程度的影响不亚于传统危险因素。多项研究指出[10],LDL-C<1.8 mmol/L的患者，高水平Lp(a）仍与CHD进展有关。人类遗传学研究指出[11]，高水平Lp(a）可以促进动脉粥样硬化及血栓形成，与心血管事件风险因果关联。本研究结果显示中高危组Lp(a）水平高于低危组[28.55(13.98,52.00)nmol/L vs.13.55(8.10,33.60)nmol/L(P<0.01)],Pearson相关分析显示Lp(a）水平与SYNTAX评分呈正相关（r=0.235,P<0.01），表明LDL-C达标CHD患者，Lp(a）水平与冠脉病变复杂程度呈正相关，Lp(a）水平越高，冠脉病变越复杂，与既往研究结果相符。AIM-HIGH研究在3 196名参与者中，试验前先给予他汀类药物治疗，然后随机给予安慰剂和ERN（延长释放烟酸），评估1年后Lp(a）水平与心血管事件的发展，结果1年后随访中发现Lp(a）水平每升高1个标准差，心血管事件风险增加21%，危险比分别为（HR=1.21,P=0.017）和（HR=1.18,P=0.028），表明尽管通过他汀类药物治疗LDL-C达到目标水平，高水平Lp(a）患者心血管事件风险仍然高于低水平Lp(a）患者，认为心血管事件风险部分来自高水平Lp(a)[12]。本研究ROC曲线显示，Lp(a）预测冠脉病变复杂程度的ROC曲线下面积（AUC）为0.653(P<0.01），提示LDL-C达标CHD患者Lp(a）对冠脉病变复杂程度具有一定的预测价值，多因素Logistic回归分析显示高水平Lp(a）患者冠脉病变复杂程度高于低水平Lp(a）患者（OR=2.734,P<0.01），与既往研究结果相符。机制可能是多方面的：（1)Lp(a）定量携带LDL颗粒进入血管壁后氧化，产生高度免疫原性和促炎性氧化的LDL，在等摩尔基础上，Lp(a）比LDL更具有致动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）作用，因为它不仅含有LDL的所有致AS成分，还包含Apo(a),Lp(a）中氧化磷脂与Apo(a）共价结合引发多种炎症通路，通过多种机制促进炎症和AS作用。（2)Apo(a）与PLG结构高度同源性并与其竞争占位，干扰及抑制PLG的活性，降低纤维蛋白的溶解作用，从而导致体内血栓的形成，因此，Lp(a）具有促进AS和血栓形成的双重作用。（3)Lp(a）还涉及血小板聚集，诱导粘附分子的表达，通过内皮细胞和驻留平滑肌细胞的增殖和迁移能力的改变，氧化修饰和泡沫细胞的形成来改变血管重塑[10,13,14]。

最近的报告表明他汀类药物降低LDL-C的同时倾向于升高Lp(a）水平10%至20%[10]。Yeang等[15]通过对3 896例患者进行分析，给予他汀类药物治疗前后对比Lp(a）水平，平均患者Lp(a）水平增加11%，这可能进一步导致心血管事件风险。Emdin等[16]报道，Lp(a）水平每降低1个标准差，心血管事件风险降低29%。由此推断降低Lp(a）的有效药物可能会对CHD患者带来潜在的临床益处，目前降低Lp(a）的药物包括烟酸、反义寡核苷酸和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin-9抑制剂，但这些药物功效不佳，均未批准用于临床诊治，并且与其他脂蛋白不同，Lp(a）几乎不能通过饮食及生活方式的调节而降低，因此还需要进一步探索研究降低Lp(a）的新兴药物。

综上所述，对于LDL-C达标CHD患者，应该对Lp(a）水平引起足够的重视，Lp(a）水平升高是CHD的独立危险因素，为了扩大临床诊治降低心血管事件发病风险，Lp(a）可作为血脂干预治疗的新靶点。针对高水平Lp(a）合并CHD的新兴药物正在临床研发中，期待这些药物能够提供重要的临床诊治价值。本研究为单中心回顾性研究，还存在一定的不足之处，未对患者进行随访观察，同时纳入样本量少，组间病例数不均，难免对研究结果产生偏倚，因此需要大样本的队列研究进一步证实。

参考文献：

[1]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中华心血管病杂志,2016,44(10):833

[2]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.血脂异常基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2019,18(5):406

[5]杨丽霞,郭瑞威.《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》指导急性冠状动脉综合征的临床实践[J].中国介入心脏病学杂志,2016,24(12):714

孙舒,刘玉洁,张颖.低密度脂蛋白-胆固醇达标的冠心病患者脂蛋白(a)水平与冠脉病变复杂程度的相关性研究[J].天津医科大学学报,2020,26(04):350-353+377.