首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 医学毕业论文 > 药剂学毕业论文 > 肿瘤治疗中应用聚多巴胺纳米给药系统的研究进展

肿瘤治疗中应用聚多巴胺纳米给药系统的研究进展

2020-08-13 1369 上传者：管理员

摘要：聚多巴胺因具有独特的物理化学性质，如金属离子螯合性、光热转换性、多功能黏性、高化学反应性、高分散性以及良好的生物相容性和可降解性，正受到越来越多的关注。通过对其表面改性并负载相应的功能性物质可实现特定部位的靶向递送，从而高效治疗疾病。本文主要从聚多巴胺的物理化学性质，基于聚多巴胺的药物递送载体在肿瘤治疗领域中的应用及其发展前景3方面出发，对聚多巴胺在药物递送载体中的最新研究进展进行综述。

关键词：
纳米材料
聚多巴胺
肿瘤治疗
药剂学
递送载体
加入收藏

无机纳米材料由于较低的生物相容性，在生物医学领域中的应用正受到越来越多的限制，进而促进了生物仿生材料的开发。近年来，聚多巴胺(polydopamine,PDA)作为一种天然仿贻贝材料，以其独特的物理化学性质和良好的生物相容性，在构建肿瘤靶向纳米给药系统中得到了广泛的应用。

1、PDA概况

PDA是受海洋生物贻贝分泌物启发而产生的。在研究[1]中发现，贻贝能够分泌一种能黏附在各种材料表面的蛋白，多巴胺(dopamine,DOPA)具有与贻贝蛋白相同的官能团[2]，能在碱性条件下氧化聚合形成PDA，从而黏附于各种有机或无机材料表面。虽然其自氧化聚合的合成机制尚未明确，但PDA已经在新能源、新环境、生物医药等诸多领域得到了广泛的应用[3,4,5,6,7,8,9]。

1.1PDA的合成与载体应用

PDA可以由DOPA在碱性条件下(pH=8.5)以氧气作为氧化剂，通过自氧化聚合得到。PDA的合成具有诸多优点：制备条件简单温和、不需要有机溶剂、粒径均匀等。

1.1.1纳米粒

研究证实，将盐酸DOPA在氨水乙醇/去离子水的混合溶液中搅拌24h，重复离心3次，可得到PDA纳米颗粒，制备的PDA纳米颗粒分散均匀，粒径约为78nm[10]。

1.1.2微囊

PDA能够沉积在胶体粒子表面，在选择性溶解核心后，可以制备出中空微囊[11]。PDA纳米微囊的粒径可以通过控制反应物的浓度或溶解核的大小来调节。

1.1.3涂层

PDA能够在多种基底材料(包括贵金属、金属氧化物、无机及有机高分子材料等)表面实现黏附，形成PDA涂层[12,13]，该涂层作用不仅可保留基底材料本身的性质，还可赋予载体系统PDA的功能，如更高的药物负载能力、光热效应等。

1.1.4其他材料

包括纳米纤维[14]、纳米管[15]、脂质体[16]、胶束[17]和支架[18]等。此外，可以将PDA的原始负电位逆转为正电位，从而装载siRNA和miRNA等基因，将其递送至肿瘤部位[19]。

1.2物理化学性质

1.2.1生物相容性

DOPA是神经系统中一种重要的内源性神经递质，主要用来帮助细胞传送脉冲，在控制大脑兴奋性方面起到了关键的作用。通过DOPA聚合而成的PDA处理细胞(NIH3T3,Hela,MCF-7和PC-90)后，未观察到显著的细胞毒性，表明该材料具有较好的生物相容性[20,21,22]。

1.2.2高化学反应性

PDA表面由于存在丰富的官能基团，使其易于吸附药物或功能修饰：蒽醌结构抗肿瘤药物如阿霉素(doxorubicin,DOX)很容易通过π-π堆叠或氢键相互作用吸附于PDA表面；含巯基或氨基的多肽或配体分子可在碱性条件下通过迈克尔加成反应或席夫碱反应，对PDA表面进行二次修饰，从而减少网状内皮系统对纳米颗粒的识别和破坏，显著增强肿瘤细胞对纳米给药系统的摄取，使肿瘤靶向能力最大化[23]。

1.2.3光热转换能力

PDA在近红外光区有强吸收性，经808nm近红外光照射后可产生热能，具有高效的光热转化率。刘燕兰等[24]探究了PDA的光热转换能力，研究结果发现，随着激光照射时长及PDA浓度的增加，温度逐渐增加，在照射5min后快速升温至50℃，并可维持>42℃长达15～60min，同时PDA具有良好的光热稳定性，在808nm近红外光下照射60min，形态无明显变化。以PDA为光能转换剂可以从光中获取能量，并将能量转化为热量以增加周围环境的温度，从而引发肿瘤细胞的死亡，实现光热治疗(photothermaltherapy,PTT)。

1.2.4黏附性

PDA因具有与贻贝分泌的黏附蛋白类似的化学组分，从而具有广泛的黏附性以及细胞亲和性，最初常用作表面改性剂[25]。在碱性条件下，PDA几乎可以黏附于任意表面成膜，通过控制反应时间、反应温度和反应物浓度，可以精确调节PDA涂层的厚度。

2、在肿瘤治疗中的应用

利用PDA优良的化学反应性和光热效应，可构建多功能化PDA纳米给药系统[26]，对肿瘤实现集成像、靶向递送和PTT等于一体的多模式治疗；PDA也可黏附在合成载体表面，改善载体稳定性，包封药物，从而减少药物递送过程中的药物泄露，减少药物的不良反应，同时实现耐药肿瘤的高效协同治疗。

2.1肺癌

Huang等[27]制备了一种紫杉醇(paclitaxel,PTX)纳米晶体，在其表面涂覆PDA，并修饰主动靶向肽RGD，负载药物PTX，构建具有主动靶向肺癌能力的纳米给药系统NC@PDA-PEG-RGD。该给药系统中的PDA涂层不仅改善了纳米晶体的热力学不稳定性，防止PTX纳米晶体的颗粒生长，还为纳米晶体的表面修饰提供了一种简便可行的方法。结果显示，NC@PDA-PEG有效提高了纳米给药系统在肿瘤部位的蓄积，为游离PTX的2倍，从而显著抑制了肿瘤的生长。

Ho等[28]通过改变初始溶液的pH制备了具有高产率、小粒径的PDA颗粒，并负载抗肿瘤药物喜树碱(camptothecin,CPT)，构建的纳米给药系统可通过缓慢释放CPT，增强肺癌细胞A549对药物的摄取能力，提高抗肿瘤活性。研究表明，PDA-CPT递送载体只需游离CPT剂量的25%，即可达到相同的抗肿瘤作用。

2.2乳腺癌

刘京硕[29]将载有药物拉洛他赛(larotaxel,LTX)的聚乳酸-羟基乙酸(polylactic-co-glycolicacid,PLGA)纳米粒作为模型纳米粒，利用PDA易于表面改性的功能，使PEG、BSA、PLL3种表面修饰物修饰于模型纳米粒表面。以人乳腺癌细胞MCF-7和HELA为细胞模型，考察不同包衣对纳米粒的摄取效率、生物相容性、安全性等的影响。结果表明，利用PDA的二次修饰性能简单有效地对纳米制剂表面进行不同性质的修饰以达到提高其生物相容性，降低自身毒性，改善其药动学行为及提高其与细胞相互作用能力等目的。

Xing等[30]制备了一种具有高载药性能(2000μg·mg-1)的介孔PDA纳米粒[4]，用于负载药物DOX，以PTT协同化疗，实现了对乳腺癌多药耐药细胞株MCF-7/ADR的耐药逆转作用。

仲晓燕等[31]采用自聚合法合成了尺寸均一的PDA纳米粒，并对其表面进行PEG修饰以增加胶体稳定性，同时将能够进行SPECT显像的99mTc(γ衰变核素)，具有放射治疗功能的131I(β衰变核素)和化疗药物DOX一起装载到PDA-PEG纳米粒上，构建诊疗一体化的纳米给药系统。该给药系统可用于核素成像指导下的小鼠乳腺癌的放疗与化疗的联合治疗，显著提高荷瘤小鼠的存活率，于28d的观察期内无死亡现象。

2.3肝癌

Tan等[32]构建了装载有离子液体(ionicliquids,ILs)的PDA纳米粒(ILs/PDA)，作为微波热疗法(microwavethermaltherapy,MWTT)体内抗肿瘤应用的治疗剂。在1.8W·cm-2的辐照下，温度可升至52.6℃。在体内实验中，ILs/PDA+MWTT治疗组小鼠的肝脏肿瘤在第6天完全消融，且未出现复发；而MWTT治疗组小鼠的肿瘤虽在前2d略有抑制，但在后12d内肿瘤体积迅速增加，表明所制备的ILs/PDA纳米复合材料在微波作用下具有明显的抗肿瘤疗效。

Zhang等[33]报道了PDA-Ce6纳米颗粒，构建PTT和光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)双模式治疗剂，以提高肝癌治疗效率，其中PDT功能源自缀合的Ce6,PTT功能源自PDA纳米颗粒。通过670nm和808nm激光的组合照射，肝癌细胞系HepG2细胞活力下降至19%，细胞凋亡率分别是PTT治疗组和PDT治疗组的1.3和2.6倍。尾静脉注射给药后，PTT、PDT和PTT/PDT联合治疗组均出现肿瘤消退现象，其中联合治疗组具有最好的抗肿瘤疗效，HE染色显示出显著的细胞破坏程度和广泛的受损区域。

2.4前列腺癌

为提高铂类药物的体内长循环时间，张成伟[34]合成了Pt(Ⅳ)-PDA纳米粒，经静脉注射入健康小鼠后发现，24h后仍有10.17%的Pt保留于小鼠的血液循环中。且该纳米给药系统可通过内吞作用使药物更有效地进入细胞，在前列腺癌细胞系PC3中的摄取量为游离Pt的4倍。进一步协同PDA的光热效应，可显著提高给药系统对PC3、DU145、LnCap3种前列腺细胞系的毒性。在此基础上，进一步优化给药系统在靶部位的释放性能，合成了pH敏感型纳米载体PAH-cit/PDA，用于负载药物DOX。该纳米给药系统不仅实现了长循环作用，24h后仍有11.4%的药物留存于血液循环，还可通过刺激响应性释放药物，显著提高抗肿瘤作用。

2.5皮肤癌

Hauser等[35]报道了一种负载转铁蛋白的PDA纳米粒(PDA/Tf)，将其暴露于黑素瘤细胞B16F10后，施以UV照射，显著加快了黑色素瘤细胞的凋亡进程，且研究发现该细胞凋亡过程是由溶酶体膜透化作用所介导。

Xiong等[36]通过在合成的MPEG-b-PCL嵌段共聚物表面修饰20nm厚的PDA膜，显著提高了纳米粒被黑素瘤细胞系A875细胞内化的能力，摄取效率约为未经PDA修饰纳米粒的2倍左右。

2.6结肠癌

Wang等[37]合成了以透明质酸(hyaluronicacid,HA)为靶头，Ce6为光敏剂的PDA纳米给药系统，研究结果表明该纳米给药系统可通过CD44介导的主动靶向作用实现肿瘤球的深层渗透，并快速被结肠癌细胞系HCT-116细胞摄取，在激光照射下，产生大量活性氧杀伤肿瘤细胞(活性氧约为非靶向组的3.3倍)，从而显著抑制HCT-116结肠瘤的生长。

Ghavaminejad等[38]报道了一种PDA包裹的智能复合水凝胶，用于负载硼替佐米(bortezomib,BTZ)。当该凝胶被递送至肿瘤组织微酸环境时，PDA的儿茶酚基团与BTZ的硼酸官能团之间发生解离，可以实现pH响应性释放；此外，当光施加到该复合水凝胶时，PDA通过将吸收的光能转化为热量，杀伤肿瘤细胞。进一步将DOX加载到复合水凝胶中，与结肠癌细胞系CT26共孵育，对比单一疗法和复合疗法的效果。通过观察发现，在化疗和PTT联合应用的情况下，大量肿瘤细胞表现出皱缩形态，且随着孵育时间的增加，皱缩变化更加明显，表明联合疗法显著的抗肿瘤疗效。

2.7宫颈癌

Chang等[39]以介孔二氧化硅(mesoporoussilicananoparticles,MSN)为载体，经PDA表面修饰，制备出一种pH敏感型纳米给药系统，粒径在190nm左右。研究表明，在宫颈癌细胞系Hela中，MSN-DOX-PDA可以被细胞内化，在溶酶体内较低pH作用下，释放药物使其进入细胞核发挥作用。

Cui等[40]报道了一种用于传送药物的PDA胶囊，DOX通过腙键固定在PDA胶囊内，负载的DOX在生理pH下释放有限，而在溶酶体酸性环境下药物释放>85%，这种pH响应性的PDA胶束显著提高对宫颈癌细胞系Hela的抗肿瘤作用。

3、小结

本文对PDA的具体应用形式，如载体材料组成，携载药物名称等信息进行归纳总结，整理见表1。

表1各种PDA纳米材料及其在肿瘤治疗中的应用

4、总结和展望

尽管PDA在肿瘤靶向给药系统中的开发和应用仍然面临许多需要进一步验证的问题，包括PDA合成的确切机制及其在体内的降解过程，但因其制备过程简单，物理化学性质独特，使其具有作为肿瘤靶向给药系统的潜力。在构建以PDA为基础的纳米给药系统时，应注意考虑以下2点：首先，寻求适当的PDA涂层厚度有助于保持其多功能性，同时可增强吸附剂在肿瘤部位的有效释放。其次，PDA在肿瘤靶向给药系统中的一些其他形式的应用也值得考虑。例如，临床研究和动物实验表明，多种药物的组合通常可以降低药物的剂量，同时改善治疗效果，减少不良反应，提高用药安全指数。

陈美璇,徐晓玲,于莲,杜永忠.聚多巴胺纳米给药系统用于肿瘤治疗的研究进展[J].中国现代应用药学,2020,37(06):755-759.