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Graves病合并自身免疫性肝病一例

2021-09-16 234 上传者：管理员

摘要：<正>患者,女,53岁,因"胸闷、心悸、手抖、消瘦、乏力2月余"于2017年11月28日就诊于武汉科技大学附属天佑医院内分泌科。患者2个多月前因胸闷、心悸、手抖、多食、易饥、消瘦、乏力不适、体重下降约5kg就诊于外院,诊断为"甲状腺机能亢进"（具体结果不详）,未予处理。后为求进一步诊治于我院门诊查甲状腺功能（简称甲功）五项:游离三碘甲腺原氨酸（FT3）29.25pmol/L（2.63～5.70pmol/L,括号内为正常参考值范围,以下相同）,游离甲状腺素（FT4）70.07pmol/L（12.00～22.00pmol/L）,

关键词：
Graves病
原发性胆汁性肝硬化
肝功能不良
自身免疫性肝病
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患者，女，53岁，因“胸闷、心悸、手抖、消瘦、乏力2月余”于2017年11月28日就诊于武汉科技大学附属天佑医院内分泌科。患者2个多月前因胸闷、心悸、手抖、多食、易饥、消瘦、乏力不适、体重下降约5kg就诊于外院，诊断为“甲状腺机能亢进”(具体结果不详)，未予处理。后为求进一步诊治于我院门诊查甲状腺功能(简称甲功)五项:游离三碘甲腺原氨酸(FT3)29.25pmol/L(2.63～5.70pmol/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，游离甲状腺素(FT4)70.07pmol/L(12.00～22.00pmol/L)，血清促甲状腺素(TSH)0.009mU/L(0.300～5.000mU/L)，抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)193.20IU/ml(0～115.00IU/ml)，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)45.4IU/ml(0～34.0IU/ml);肝功能:ALT109U/L(9～50U/L),AST51U/L(15～40U/L)，以“甲状腺功能亢进症(简称甲亢)，肝功能异常”收入院。患者既往身体健康，否认肝功能异常及各型病毒性肝炎等病史。入院体格检查:T36.4℃，P101次/分，R20次/分，Bp128/78mmHg;眼球突出，咽部充血，甲状腺Ⅱ度肿大，呈弥漫性，未闻及血管杂音，无压痛。心率101次/分，律齐，未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，双下肢无水肿。患者入院后行血生化检查示:ALT168U/L,AST85U/L，总蛋白58g/L(65～85g/L)，白蛋白36.6g/L(40.0～55.0g/L)，前白蛋白157.2mg/L(200.0～430.0mg/L)，低密度脂蛋白胆固醇1.70mmol/L(0～4.11mmol/L);甲功五项:促甲状腺激素受体抗体(TRAb)12.02IU/L(0～1.75IU/L);肝炎病毒抗原抗体系统检查结果均为阴性;肝病自身抗体全套:抗线粒体抗体-M2型(AMA-M2-IgG)(+)、抗线粒体抗体(AMA)(+)、抗核抗体(ANA)1∶100(+)，抗平滑肌抗体(ASMA)(-)、抗1型肝细胞溶质抗原抗体(LC-1)、抗肝肾微粒体抗体1(LKM-1)(-)、抗可溶性肝抗原抗体(SLA)(-)。肿瘤标记物(-);可提取的核抗原(ENA)(-)。心电图检查结果示室窦性心动过速;肝、胆、胰、脾超声检查结果示肝实质回声增粗;甲状腺超声检查结果示甲状腺双侧叶结节。初步诊断:1．甲亢(Graves病);2．自身免疫性肝病:原发性胆汁性肝硬化(PBC)。住院期间予患者还原性谷胱甘肽静滴护肝等对症治疗，因患者肝功能异常，暂不予抗甲状腺药物治疗。出院后治疗方案:熊去氧胆酸胶囊0.25g每日3次口服，甘草酸二胺胶囊150mg每日3次口服，利血生片20mg每日3次口服，盐酸普萘洛尔30mg每日3次口服。嘱患者半个月后于我院门诊复查血常规、肝功能、甲功五项等。患者出院1个月后来我院门诊复诊，肝功能各项指标均恢复正常，继续予以护肝治疗，同时加用甲巯咪唑片20mg每日1次口服治疗，并根据病情逐渐减量。2018年7月患者肝功能及甲功五项均在正常范围，遂停药，后患者多次于我院门诊复诊，肝功能及甲功五项均处于正常水平。

讨论

本例患者为中年女性，有心悸、乏力、多食、大便增多等高代谢表现及突眼、甲状腺弥漫性肿大体征，实验室检查结果提示FT3、FT4、TgAb、TRAb均明显升高，TSH降低，Graves病不难诊断。同时血生化结果提示ALT、AST显著升高，不能排出甲亢性肝损害。另一方面，有学者认为甲亢合并肝损害主要包括甲亢性肝损害、自身免疫性肝病(AILD)、抗甲状腺药物引起肝损害、病毒性肝炎、脂肪肝或者肝脏肿瘤等其他肝脏疾病[1]。本例患者既往身体健康，否认肝功能异常病史，且实验室肝炎系列检查均为阴性，同时患者Graves病为初发，未使用过任何增加肝损害的药物，因此暂不考虑脂肪肝、肝脏肿瘤、各型肝炎及药物性肝损。综合患者症状、体征及实验室检查结果，不能排除甲亢性肝损害及AILD。

有资料显示，90%的初诊甲亢患者至少合并1项肝功能异常，而对于Graves病，合并肝功能异常者比例可高达71%[2]。目前认为符合以下标准可诊断为甲亢性肝损害:(1)明确诊断甲亢;(2)满足下列两项及以上:(1)ALT和(或)AST升高;(2)碱性磷酸酶升高;(3)γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)升高;(4)总胆红素和(或)直接胆红素升高;(5)总蛋白或(和)白蛋白下降;(6)肝肿大;(3)排除引起上述情况的其他病因;(4)甲亢经规范治疗有效控制后，肝功能恢复正常，肝肿大改善。甲亢性肝损害又称为甲状腺毒症性肝炎，主要是因为过多的甲状腺激素直接或间接造成肝损害，其具体机制目前尚未阐明，但大量研究表明可能存在的机制包括:(1)甲亢所致机体高代谢状态使肝脏相对缺氧，肝小叶中央区域坏死使ALT、AST升高;(2)甲状腺激素大量分泌造成负氮平衡，营养不良，使肝细胞变性，肝内胆汁淤积，导致γ-GT及碱性磷酸酶(ALP)升高;(3)甲状腺激素可抑制肝脏中葡萄糖醛酸转移酶，从而使胆红素不能与葡萄糖醛酸基结合从胆汁中排出，导致血清中胆红素升高[3];(4)Graves病的自身免疫过程还会增加活性氧的产生，诱发机体内病理性的氧化应激，造成肝细胞损害[4]。

AILD是一种以血清中存在自身抗体为主要特点的肝脏疾病，可造成不同程度的肝损害，最常见类型包括:自身免疫性肝炎(AIH)、PBC、原发性硬化性胆管炎(PSC)以及其中任何两者之间的重叠综合征，常同时合并肝外免疫性疾病[5]。研究表明，AILD合并肝外免疫性疾病时，以类风湿关节炎、甲状腺疾病[包括甲亢、甲状腺功能减退症(简称甲减)]最为常见，且PBC较AIH、PSC更易合并甲亢或甲减[6]。PBC是一种世界范围分布的慢性肝病，发病率为40～150/100万，约90%患者为女性，发病年龄为30～65岁，其中80%患者年龄在40岁以上。目前其发病机制尚不十分明确，该病起病较为隐匿，多数患者无明显症状，一旦发病会对患者身体健康造成严重影响[7]。PBC以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症性破坏，最终导致广泛性胆管破坏、胆汁性肝硬化甚至肝衰竭为显著特征。临床上PBC大致分为4期:临床前期、肝功能异常无症状期、肝功能异常症状期、肝硬化期。临床表现早期症状较轻，30%～50%无症状患者通常在常规检查中被发现，轻症者以乏力和皮肤瘙痒多见。随着病情发展，长期肝内胆汁淤积，影响脂肪及脂溶性维生素吸收，出现皮肤粗糙、色素沉着和维生素缺乏症状，如夜盲症、骨质疏松及出血倾向等。当病情进展至肝硬化期，多数患者出现肝大、门静脉高压症与肝衰竭，最终可发展为肝癌。目前血清中自身抗体的检测已成为诊断PBC的主要工具，尤其是AMA，其检出阳性率高达90%～95%。且在95%已诊断的PBC患者中检测出高滴度IgG型AMA-M2，说明AMA-M2-IgG(+)对PBC的诊断有更高的提示作用[8]。另外，ANA的检出对PBC诊断(尤其是AMA阴性PBC)及评估疾病进展、治疗、预后具有重要临床意义[9,10]。目前，PBC的治疗原则主要以延缓病情发展、延长患者生命为目的，临床上通常推荐使用熊去氧胆酸治疗PBC。目前认为熊去氧胆酸可通过以下3个机制达到护肝的目的:(1)促进胆汁酸向胆小管排泌，竞争性抑制胆汁酸的重吸收过程，降低体内疏水性胆汁酸的浓度;(2)通过抑制外周血免疫细胞抗体及有害细胞因子的产生，调节机体免疫;(3)有效抑制肝细胞和胆管细胞线粒体膜的通透性增加，以及激活表皮生长因子受体和促分裂原活化蛋白激酶，从而起到抑制胆管细胞凋亡的作用[11]。随着病情发展，后期可加用免疫抑制剂治疗，对于病情进展快速患者，一旦进入肝硬化失代偿期，建议行肝移植。

本病例为中年女性患者，有心悸、手抖、消瘦等相关高代谢症状，既往身体健康，初次发现甲亢，同时发现肝功能异常，血清相关抗体检测提示Graves病和AILD共存。有研究表明，Graves病的发生主要由自身甲状腺抗体引起，而自身的甲状腺抗体同时又能影响其他自身免疫性疾病[12]，提示在分析患者肝功能异常时不能主观坚持一元论。

综上所述，针对Graves病合并肝功能异常的患者，需警惕PBC的发生，必要时需完善胆管影像学检查、肝活检等，以防止漏诊、误诊，确保能及时给予治疗，延缓肝硬化及肝脏失代偿期的发生。对于诊断明确的PBC患者，建议定期复查肝功能、肝脏影像学检查以及预防食管胃底静脉曲张、腹腔积液、肝性脑病等肝硬化并发症的发生，对进入肝硬化失代偿期的患者，建议尽早行肝移植治疗。

文章来源：万蒙,杨杨.Graves病合并自身免疫性肝病一例[J].临床内科杂志,2021,38(09):637-638.