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膀胱原位癌预后的危险因素分析及列线图构建

2024-03-17 10 上传者：管理员

摘要：目的探讨影响膀胱原位癌(CIS)患者预后可靠的危险因素，并建立列线图直观地预测膀胱CIS患者的预后情况。方法收集监测、流行病学和最终结果数据库2010-2015年的数据，筛选出832例膀胱CIS患者的临床资料。应用单因素和多因素Cox比例风险模型分析影响膀胱CIS患者肿瘤特异性生存期和总生存期的独立危险因素，采用R语言绘制列线图实现对生存模型的可视化，最后通过一致性指数(C-index)和校准曲线验证模型的准确性。结果影响膀胱CIS患者肿瘤特异性生存期的独立危险因素包括年龄和肿瘤分级(P<0.05)。影响膀胱CIS患者总生存期的独立危险因素包括年龄、肿瘤分级、原发灶数(P<0.05)。二者的C-index分别为0.745和0.709。结论年龄、肿瘤分级、原发灶数在膀胱CIS患者预后中具有重要的预测价值，通过列线图的构建可更好地为膀胱CIS患者制定临床决策。

关键词：
列线图
危险因素
膀胱原位癌
膀胱癌
预后
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膀胱癌是全球常见恶性肿瘤之一。2023年美国预计将诊断出82 290例新的膀胱癌病例，其中男62 420例，女19 870例；同期约有16 710例死亡，其中男12 160例，女4 550例[1]。非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)占初诊患者的70%[2]。膀胱原位癌(CIS)是一种局限于黏膜层具有侵袭和转移潜能的高级别恶性肿瘤。在未经治疗的情况下膀胱CIS进展至肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的风险高达80%,肿瘤特异性死亡率可能达到60%[3]。当前关于针对膀胱CIS的随机对照研究甚少见，且大部分研究均为一些基于小样本的回顾性分析。

来自美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库是目前最具代表性的公开大型肿瘤数据库之一，其中也包含了全美地区膀胱癌患者的临床数据和统计资料。为更好地探究影响CIS患者预后的危险因素，本研究对SEER数据库中的部分CIS患者进行了大数据分析，以期发现影响CIS患者预后可靠的危险因素并建立列线图，从而更加精准地进行治疗和随访规划。

1、资料与方法

1.1 资料

1.1.1 研究对象

选取SEER数据库中2010-2015年832例确诊为膀胱CIS患者为研究对象。

1.1.2 纳入标准

(1)诊断年份为2010-2015年；(2)病理诊断明确为膀胱CIS;(3)未进行放疗。

1.1.3 排除标准

(1)种族未知；(2)肿瘤分级、大小未知。

1.2 方法

收集患者年龄、种族、性别、分级、肿瘤直径、原发灶数及是否化疗等临床资料。以患者肿瘤特异性生存期(CSS)和总生存期(OS)作为研究终点。

1.3 统计学处理

应用SPSS25.0统计软件进行数据分析，计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。使用Cox比例风险模型分析筛选影响CIS患者CSS和OS的独立危险因素，将单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素分析中筛选独立危险因素。运用R3.6.3软件以Cox多因素分析中确定的独立危险因素构建生存列线图模型。最后通过一致性指数(C-index)和校准曲线评估模型的预测性能。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患者一般资料

832例患者主要为老年男性，以白种人为主。其中184例(22.1%)患者进行了化疗；肿瘤分级中Ⅰ～Ⅱ级者占53.7%;459例(55.2%)患者肿瘤直径小于3 cm; 507例(60.9%)患者发现时为单个病灶。见表1。

2.2 单因素和多因素分析

影响膀胱CIS患者CSS的独立危险因素包括年龄和肿瘤分级(P<0.05)。影响膀胱CIS患者OS的独立危险因素包括年龄、肿瘤分级、原发灶数(P<0.05)。见表2、3。相较于影响膀胱CIS患者CSS的因素，原发灶数比肿瘤直径对CIS患者OS的预测价值更大。

2.3 列线图的建立与验证

建立的列线图中每个变量均有对应的单项得分，所有单项得分相加的总分投影到总点轴上即为预测的生存率。见图1。利用预测模型在临床中根据年龄和肿瘤分级可预测CIS患者3、5年CSS,根据年龄、肿瘤分级和原发灶数可预测CIS患者3、5年OS。用于评估CSS模型的C-index为0.745,用于评估OS模型的C-index为0.709。CSS和OS的校准曲线均显示出良好的重合度。见图2。模型对CIS患者3、5年生存情况评估具有良好的临床应用价值。

表1患者一般资料(n=832)

表2影响CIS患者CSS的单因素及多因素分析

表3影响CIS患者OS的单因素和多因素分析

图1列线图

图2校准图

3、讨论

根据诊断时间不同CIS通常可分为3类，即原发性、伴发性和继发性。由于CIS本身的生物学特性及病理学家之间诊断的差异，CIS在临床中常被漏诊或误诊为炎性病变。在当前诊断方法中，膀胱CIS检出率仍小于10%[4]。CIS虽属NMIBC,但其发生肌层浸润的风险远高于Ta、T1期膀胱癌。据文献报道，40%～83%的CIS会最终浸润肌层[5]。CIS对放疗并不敏感。目前，CIS的标准治疗方案仍是经尿道膀胱肿瘤电切术联合术后辅助卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗[6]。因CIS患者对BCG免疫治疗的反应性不同，10%～20%的完全反应患者会进展至MIBC,而无效患者这一比例高达66%[7]。

考虑到CIS容易复发及进展的特性，且患者预后差异大，故有必要设计一个预后模型，以便更好地对CIS患者进行危险分层。当前关于CIS的研究甚少见，且尚缺乏定论。NORMING等[8]发现，DNA测量结果与疾病进展有关，其将CIS分为3类，即诊断时有1个非整倍体细胞群、诊断时具有1个非整倍体细胞群但随后改变为多个非整倍体细胞群，以及诊断时已经具有多个非异倍体细胞群。3类患者的5年无进展生存率分别为94%、43%和20%。BARTH等[9]在分子层面将CIS患者分为“管腔型”和“基底型”两类。在肿瘤进展过程中观察到管腔标志物表达的高度显著下调，而基底标志物表达上调。这些探索性的研究在膀胱CIS的基础研究中具有重要意义，但临床医生对CIS患者进行危险程度评估目前还存在诸多困难。CHADE等[10]则对原发性和继发性CIS患者的临床结果进行了比较，结果显示，原发性CIS患者进展为MIBC的风险更高。KIM等[11]进一步研究发现，年龄是影响原发性CIS患者无复发生存期的一个重要影响因素。而李晓东等[12]指出，CIS的预后相关因素包括弥漫性CIS、黏膜非典型增生、肿瘤分级和BCG治疗反应，通过这些危险因素可早期发现高危人群。CHADE等[13]也发现，年龄、原发灶数、前列腺尿道受累、首次膀胱镜检查时复发和存在微血管模式是预测CIS患者预后的主要因素。

临床病理因素具备良好的预测价值，且在工作中易获得。在NMIBC中，Ta、T1期膀胱癌的预后具有比较完善的评估体系，通常被纳入的6个重要临床病理因素包括肿瘤数量、肿瘤直径、既往复发频率、肿瘤分期、伴发CIS和肿瘤分级[14]。本研究通过SEER数据库，仅针对膀胱CIS患者进行大数据分析，且大部分患者初诊膀胱CIS是通过膀胱镜活检发现的。本研究多因素分析结果显示，年龄和肿瘤分级是影响膀胱CIS患者CSS的独立危险因素(P<0.05),年龄、肿瘤分级和原发灶数是影响膀胱CIS患者OS的独立危险因素(P<0.05),与相关研究结果一致[7,15]。

列线图对CIS患者的风险评估至关重要，本研究所建立的列线图可精准、直观地用于临床实践。如6年前收治1例初诊为膀胱CIS的63岁男性患者，发现时有2个病灶，1个显示为高度异型增生，另1个显示为CIS,术后定期随诊期间复发1次，病理类型仍为膀胱CIS,目前膀胱镜检未见明显异常。另1例为82岁的老年男性患者，初诊时发现膀胱左侧壁憩室边缘CIS,肿瘤直径大于3 cm,后进行膀胱镜检发现高级别尿路上皮癌改变，进行了膀胱肿瘤全切，当前患者恢复良好。因此，早期对膀胱CIS患者进行危险分层可帮助医生尽早做出医疗决策，并取得良好的临床效果。但通过模型校准图发现，5年的预测效果远弱于3年的预测效果。可能是由于膀胱CIS患者在长期随访过程中会受到一些其他重要因素干扰，如复发后或进展后的二次治疗、对BCG的反应性等。

共病指数也是对患者生存率的一个重要影响因素，预测时间越长共病指数影响越大。另外，因膀胱CIS容易复发的生物学特性，患者在长期诊疗过程中的依从性对其生存率也具有重要影响，如是否规律用药、是否规律镜检等。虽然膀胱CIS患者表现出高复发、高进展的事件大多数发生在随访的前3年，但还有很大部分事件发生在长期随访中[16]。显然仅通过以上因素对膀胱CIS的长期进展进行预测还不够充分，因此，对膀胱CIS患者的长期预测还需更深入的研究。

本研究是一项基于大规模人群的回顾性研究，较为全面地纳入了临床病理数据，建立的列线图也是涉及易于获得的参数，意味着在临床实践中对膀胱CIS患者的预后评估将会非常方便。从C-index和校准图2个方面来看，模型也具有良好的准确度。但SEER数据库也缺乏一些重要数据，如膀胱CIS患者对BCG的反应性、肿瘤标志物、复发频率等。此外，Cox多因素分析可能会将一些有意义的变量剔除，而且尚缺乏外部研究和前瞻性研究进一步对模型准确性的验证。

综上所述，年龄和肿瘤分级是影响膀胱CIS患者CSS的独立危险因素，年龄、肿瘤分级和原发灶数是影响膀胱CIS患者OS的独立危险因素。通过其所构建的列线图可帮助临床医生更精准地对CIS患者预后进行预测，从而快速地对膀胱CIS患者进行危险分层，为治疗和随访规划提供理论依据。

参考文献:

[12]李晓东,王寅,潘明君,等.膀胱原位癌患者预后危险因素分析[J].中国厂矿医学,2005,18(6):497-498.

基金资助:四川省达州市科技局重点研发计划项目(21ZDYF0028);

文章来源:张子威,杨帅,陈健友.膀胱原位癌预后的危险因素分析及列线图构建[J].现代医药卫生,2024,40(05):753-758.