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新辅助化疗联合内分泌治疗在局部进展期前列腺癌中的临床疗效

2025-06-17 93 上传者：管理员

摘要：目的:探讨基于多西他赛化疗联合全雄激素阻断的新辅助疗法在局部进展期前列腺癌中的临床疗效。方法:回顾性分析2018年8月—2023年12月南京医科大学附属肿瘤医院泌尿外科收治的149例局部进展期前列腺癌患者的临床资料。其中，68例患者接受新辅助多西他赛化疗联合内分泌治疗(neoadjuvant chemo-hormonal therapy, NCHT)联合根治性前列腺切除术(radical prostatectomy, RP);而其余81例患者直接接受了RP。通过分析患者的切缘阳性率、术后病理学变化及辅助治疗需求，评价2种治疗方式的效果。同时，采用Kaplan-Meier生存分析比较2组患者的无生化复发生存(biochemical recurrence-free survival, bRFS)及进展至去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)生存时间。结果:NCHT联合RP组患者的初诊前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)较单纯RP组显著更高；86.76%的患者在新辅助治疗后达到了PSA 90缓解。与单纯RP组患者相比，NCHT联合RP组的患者术后切缘阳性率显著更低(11.76%vs 38.27%,P<0.001);术后ISUP级组显著更低(P<0.001);ISUP级组发生降低的比例显著更高(36.76%vs 9.88%,P<0.001),有13例(19.12%)患者术后病理显示达最小残留病灶(MRD)/病理完全缓解(pCR),且后续接受辅助内分泌治疗的患者比例显著更低(39.71%vs 58.02%,P=0.026)。虽然NCHT联合RP组术后接受辅助放疗的比例明显较单纯RP组降低，但差异无统计学意义(8.82%vs 17.28%,P=0.131)。本研究的中位随访时间为34.97个月，2组患者在bRFS和进展至CRPC生存方面差异无统计学意义。在NCHT联合RP组，53例(77.94%)患者在治疗过程中出现不同程度的不良反应，均在对症支持治疗后好转；无一例患者因不良反应终止/改变治疗方案。结论:NCHT显著改善了局部进展期前列腺癌患者的术后病理学指标，降低了术后切缘阳性率和辅助治疗需求，但未显著延长bRFS及进展至CRPC生存时间。未来需通过大样本随机对照研究进一步评估新辅助治疗的长期生存获益，并探索适合耐受性较低患者的个体化治疗策略，以优化局部进展期前列腺癌的综合治疗方案。

关键词：
前列腺癌
化疗联合内分泌治疗
局部进展期
恶性肿瘤
新辅助
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前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一｡根据国家癌症中心发布的数据,2022年我国新增前列腺癌病例约13.42万例,位居男性恶性肿瘤发病率的第6位;因前列腺癌死亡的病例约为4.75万例,在男性中排名第7位[1]｡前列腺癌的发病率和死亡率在我国呈逐年增长趋势｡与西方国家相比,我国前列腺癌患者中极高危局部进展期患者比例明显较高,约占初诊患者30%左右,因此总体预后较差[2]｡近年来,部分回顾性研究表明,对于局部进展期前列腺癌,以根治性手术为基础的围手术期系统治疗同样可以显著改善患者的总体生存[3-4];然而,该类患者可能出现手术切缘阳性和肿瘤控制不充分[5],术后生化复发和疾病进展的风险较高,严重影响患者预后｡因此,以局部治疗为基础的新辅助治疗逐渐成为前列腺癌围手术期综合治疗的研究热点[6]｡为了降低局部手术后的高复发风险,改善患者的长期预后,新辅助治疗作为一种潜在的治疗模式备受关注｡本研究回顾性分析2018年8月—2023年12月在南京医科大学附属肿瘤医院接受治疗的局部进展期前列腺癌患者的临床资料,研究对比新辅助多西他赛化疗联合内分泌治疗(neoadjuvantchemo-hormonaltherapy,NCHT)后进行根治性前列腺切除术(radicalprostatectomy,RP)与单纯RP患者的术后病理特征及预后情况,旨在评估该治疗方案的临床效果及安全性,并为临床实践提供科学依据｡

1、资料与方法

1.1临床资料

纳入2018年8月—2023年12月在南京医科大学附属肿瘤医院泌尿外科接受治疗的149例局部进展期前列腺癌患者;所有患者入组时ECOG评分均为0~1分｡局部进展期前列腺癌定义为cT3b~4N0~1M0,M分期经初诊时全身骨显像或正电子发射计算机断层显像检查确认无远处转移｡共68例患者接受了NCHT联合RP治疗,81例患者仅接受了RP治疗,2组患者在初诊年龄､穿刺国际泌尿病理学会(InternationalSocietyofUrologicalPathology,ISUP)分级分组､临床T分期和临床N分期方面比较均差异无统计学意义;而NCHT联合RP组患者的初诊前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen,PSA)较单纯RP组更高(P=0.040)｡在NCHT联合RP组,26例(38.24%)患者接受了短程化疗(2~4周期),42例(61.76%)患者接受了长程化疗(6周期)｡见表1｡

表1入组患者的基本资料

1.2治疗方法

NCHT联合RP组的所有患者在治疗前均接受全面检查以排除化疗禁忌证,并签署知情同意书｡全雄激素阻断治疗包括雄激素剥夺治疗(androgendeprivationtherapy,ADT)和抗雄激素药物联合应用｡ADT方案为皮下注射醋酸戈舍瑞林或亮丙瑞林;抗雄激素药物为每日口服比卡鲁胺50mg(1次/d),所有患者的睾酮水平均达去势标准｡多西他赛化疗的剂量为75mg/m2,每3周1次,同时配合每日口服醋酸泼尼松片5mg(2次/d)｡每例患者的化疗疗程不少于2个周期且不超过6个周期,每完成2个周期后通过多参数磁共振成像(mpMRI)和CT评估治疗效果,依据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)进行判定｡若患者在化疗期间出现严重的不良反应,则根据毒副作用情况调整为停药或减量｡在新辅助治疗阶段,严密监测每例患者的PSA水平｡治疗结束后,所有患者均接受腹腔镜辅助或达芬奇机器人辅助的RP｡研究主要评估PSA90缓解率､病理降级率､病理学完全缓解率(pathologicalcompleteresponse,pCR)､最小残留病灶率(minimalresidualdisease,MRD)以及切缘阳性率等指标｡本研究的随访截止时间为2024年9月｡

本研究中,ISUP升降级定义为穿刺病理与术后病理ISUP级组的变化情况;PSA90缓解率定义为NCHT后PSA水平下降至初诊时的10%及以下的患者比例;pCR定义为在术后病理中检测不到癌组织;MRD则为新辅助治疗后仍残存的微小癌病灶直径≤5mm｡

1.3统计学方法

采用SPSS24.0软件进行数据的统计分析｡正态分布的连续变量以X■±S表示,组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的连续变量以M(P25,P75)表示,比较采用Mann-WhitneyU检验;分类变量以频数(%)表示,比较采用χ2检验或Fisher精确检验进行分析｡Kaplan-Meier生存分析用于绘制不同组别的生存曲线,并通过log-rank检验比较组间差异｡双侧P<0.05被认为差异有统计学意义｡

2、结果

在NCHT联合RP组中,86.76%(59/68)的患者在NCHT治疗后达到了PSA90缓解｡术后病理情况见表2｡与单纯RP组患者相比,NCHT联合RP组的患者术后切缘阳性率显著更低(11.76%vs38.27%,P<0.001);术后ISUP级组显著更低(P<0.001);ISUP级组发生降低的比例显著更高(36.76%vs9.88%,P<0.001),且后续接受辅助内分泌治疗的患者比例显著更低(39.71%vs58.02%,P=0.026)｡虽然在NCHT联合RP组,术后接受辅助放疗的比例明显较单纯RP组降低,但差异无统计学意义(8.82%vs17.28%,P=0.131)｡

总人群中,中位随访时间为34.97(18.81,53.85)个月｡NCHT联合RP组中位随访时间为31.58(16.59,52.59)个月,其中有7例患者生存随访缺失,1例患者随访过程中因心梗死亡,未纳入最终生存随访分析｡单纯RP组中位随访时间为39.03(20.03,54.45)个月,其中有6例患者生存随访缺失,未纳入最终生存随访分析｡NCHT联合RP组和单纯RP组分别有41例和34例患者在术后PSA降低到根治水平(0.2ng/mL)｡生存随访方面,在未接受术后辅助内分泌治疗的患者中,NCHT联合RP组中有5例患者出现生化复发,而RP组中有6例患者出现生化复发;2组患者在无生化复发生存(biochemicalrecurrence-freesurvival,bRFS)方面差异无统计学意义(P=0.52,图1A)｡此外,NCHT联合RP组中有5例患者进展至去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer,CRPC),而在单纯RP组7例患者进展至CRPC;2组患者在进展至CRPC生存方面差异无统计学意义(P=0.53,图1B)｡

表22组术后病理情况及辅助治疗

图1NCHT联合RP组和单独RP组患者的bRFS和进展至CRPC生存分析

在NCHT联合RP组中,共有53例(77.94%)患者在治疗过程中出现不同程度的不良反应,均在对症支持治疗后缓解｡其中,7例患者因不良反应调整了化疗剂量,但无一例患者因不良反应而终止或更改治疗方案｡见表3｡

表3新辅助化疗联合内分泌治疗患者的不良反应

3、讨论

局部进展期前列腺癌恶性程度较高,分期较晚,并且可能伴有常规影像学难以检测的微转移病灶[7]｡对于高危前列腺癌的新辅助治疗方案,学术界仍存在争议,主要原因在于缺乏高质量的前瞻性随机对照研究证据｡虽然新辅助ADT可有效缩小前列腺体积,降低术后切缘阳性率,但长期随访结果显示该治疗策略并未改善患者的bRFS及总生存期(OS)[8]｡ADT联合新型雄激素受体抑制剂治疗在降期降级和病理获益方面同样具有短期优势,并能改善患者的生化无进展生存率(bPFS)[9],但同样缺乏循证等级证据较高的临床研究｡

研究表明,多西他赛化疗与内分泌治疗联合应用,对高危前列腺癌患者具有协同增强的治疗效果[10-11]｡其中,PUNCH研究是目前前列腺癌新辅助治疗循证等级最高的一项临床研究,共纳入788例高危前列腺癌患者｡结果显示,与单纯行RP的对照组相比,术前接受6个周期多西他赛联合ADT新辅助治疗的患者在手术切缘阳性率(18%vs45%)和淋巴结阳性率(19%vs27%)方面均显著降低｡长期随访结果表明,尽管主要研究终点(3年无生化复发率)在2组间比较差异无统计学意义(89%vs84%),但次要研究终点,包括总bPFS､无远处转移生存率(MFS)及OS,均显示新辅助治疗具有生存获益,且死亡风险降低了39%[12]｡此外,国内一项回顾性研究分析了来自3家中心的327例极高危局部进展期前列腺癌患者的数据｡结果显示,与单纯手术比较,新辅助内分泌联合化疗组术后PSA达根治水平率(80.1%vs48.5%)､T分期降期(60.9%vs14.6%)､ISUP分级分组降组(49.4%vs11.7%)以及术后切缘阳性率(17.9%vs44.4%)方面均具有显著优势｡生存分析进一步提示,新辅助治疗组生化复发风险显著降低(P<0.01)[13]｡

本研究结果显示,在NCHT联合RP组中,PSA90缓解率高达86.76%,患者术后切缘阳性率较单纯RP组患者显著降低,且术后ISUP级组降级率显著更高,并有19.12%的患者达pCR或MRD,病理缓解结果与本中心既往研究[14]基本一致;此外,患者接受辅助内分泌治疗的比例显著更低｡然而,2组患者在bRFS和进展至CRPC生存时间方面差异无统计学意义｡NCHT联合RP组显示出更好的病理学改善和降低术后治疗需求的潜力｡本研究bRFS结果与PUNCH研究基本一致,但PUNCH研究入组的人群为非亚洲人群,且主要为中低危局限期前列腺癌患者(中位PSA9.5ng/mL,临床分期T3a期仅占18%,无T3b~T4或N1期患者)｡相比之下,本研究bRFS结果与另一项国内多中心回顾性研究存在差异,可能原因在于本研究为回顾性而非干预性,RP组切缘阳性率虽达38.27%,但17.28%的患者术后接受了辅助或挽救性放疗,比例约为NCHT联合RP组的2倍;此外,RP组58.02%的患者接受了18个月以上的内分泌治疗,无论PSA是否降至根治性水平以下,这可能对生存结局产生一定影响｡既往研究显示,RP术后辅助内分泌治疗被证实能显著改善高危前列腺癌患者的预后[15]｡此外,与延迟内分泌治疗相比,即刻实施辅助内分泌治疗显著提高了pN1期患者的OS[16]｡一项包含481例极高危前列腺癌患者的前瞻性研究显示,RP术后接受即刻辅助内分泌治疗的患者10年OS率达到了87%,无病生存(disease-freesurvival,DFS)率为72%[17]｡此外,多项研究证实,对于术后切缘阳性､pT3~4期或PSA持续存在(PSA无法降至0.2ng/mL)的患者予以即刻辅助放疗可显著提高DFS和OS[18-19]｡对于具有不良预后病理特征的pN1期患者(如pT3期或以上､Gleason评分≥9､阳性淋巴结数量≥2或存在阳性切缘),术后立即进行辅助内分泌治疗联合放疗,与单纯观察或仅接受内分泌治疗相比,能够显著提高患者的OS[20]｡

综上所述,本研究认为RP组术后的辅助内分泌治疗及辅助放疗改善了该组人群的生存预后结果,且前列腺癌的病程进展缓慢,短期的bPFS很难获得阳性结果｡由于本研究为真实世界的回顾性研究,因而无法严格控制入组人群及术后辅助治疗的时间及方式｡本中心正在开展针对极高危前列腺癌患者的NCHT治疗的大样本随机对照研究,以期获得循证等级较高的临床证据｡同时,考虑到并非所有患者均能耐受化疗所带来的不良反应,选择合适的人群进行NCHT也是未来重要的研究方向｡

参考文献:

[1]郑荣寿,陈茹,韩冰峰,等.2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2024,46(3):221-231.

[6]杨高阳,姜婧琦,王羽含,等.高危前列腺癌新辅助治疗的研究进展[J].临床泌尿外科杂志,2023,38(3):226-231.

[13]潘家骅,刘家舟,王勇,等.新辅助内分泌治疗联合化疗对极高危局部进展期前列腺癌疗效的多中心临床分析[J].中华泌尿外科杂志,2021,42(9):685-690.

[14]祁峰,娄可心,李潇,等.多西他赛新辅助化疗在局部进展期及寡转移前列腺癌治疗中的疗效分析[J].临床泌尿外科杂志,2022,37(6):447-451.

基金资助:江苏省肿瘤医院科研项目(No:ZL202103);

文章来源:陈剑超,祁峰,郑雨潇,等.新辅助化疗联合内分泌治疗在局部进展期前列腺癌中的临床疗效[J].临床泌尿外科杂志,2025,40(06):491-496.