首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 乳腺癌论文 > 肿瘤相关巨噬细胞在乳腺癌中的作用及研究进展

肿瘤相关巨噬细胞在乳腺癌中的作用及研究进展

2020-09-28 502 上传者：管理员

摘要：乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤之一。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境中重要的基质细胞,与乳腺癌预后呈负相关。TAMs具有高度可塑性,在不同因子刺激下可极化为经活化型巨噬细胞(M1型)或选择性活化型巨噬细胞(M2型)。目前研究认为,TAMs通常具有M2型巨噬细胞表型,在乳腺癌生长、浸润转移、免疫抑制、耐药中发挥了重要作用。本文主要对TAMs在乳腺癌中作用分子机制及靶向TAMs的治疗策略进行综述。

关键词：
乳腺癌
免疫抑制
巨噬细胞
肿瘤微环境
肿瘤相关巨噬细胞
靶向治疗
加入收藏

乳腺癌是全世界范围内严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一,其治疗、预后与多种因素有关。尽管乳腺癌症的筛查工作在逐步开展,其发病率仍呈逐年上升及年轻化趋势。世界各地每年乳腺癌新发病例超过150万例,据相关数据统计,我国乳腺癌的发病率已位居女性癌症的首位,严重威胁患者的生命安全[1]。目前,乳腺癌的临床治疗以手术为主,辅助以放疗和化疗。但是,由于受乳腺癌类型、分期等因素影响,导致有些患者治疗效果不甚理想,死亡率仍然很高。所以,迫切需要新的治疗方法。

越来越多研究表明,肿瘤微环境在乳腺癌的发生、发展中发挥着关键作用。巨噬细胞是肿瘤微环境中主要的免疫细胞,大部分由外周血单核细胞迁移、分化而成。由于巨噬细胞的功能多样、可塑性强,不同的局部组织环境刺激其产生不同功能,主要包括经典活化型巨噬细胞(M1)和替代活化型巨噬细胞(M2)两类。近年来一系列的临床和实验的证据表明,肿瘤相关巨噬细胞主要表现为倾向于M2型巨噬细胞的促癌表型,通过促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤免疫微环境、调基质重塑以及肿瘤血管形成等多个环节促进了肿瘤的发生和发展。本文主要对TAMs在乳腺癌中的功能及其作为肿瘤治疗靶点相关研究进行综述。

1、TAMs的来源和表型

TAMs是肿瘤微环境中主要的炎性细胞群,具有多种功能,参与肿瘤的发生、生长、侵袭和转移。大量研究显示,TAMs主要来源于骨髓衍生的循环单核细胞和胚胎前体细胞。通常情况下,肿瘤分泌大量细胞因子,招募血液循环中的单核细胞进入肿瘤,如巨噬细胞集落刺激因子、集落刺激因子-1、血管内皮生长因子、趋化因子2(CCL2)、CCL5、CCL7等[2]。研究证明,肿瘤组织中这些蛋白的表达水平与巨噬细胞的浸润呈正相关。其中,CCL2和MCSF是乳腺癌中研究较多的趋化因子。肿瘤组织周围的炎性细胞高表达CCR2,在CCL2/CCR2信号通路作用下,诱导单核细胞到肿瘤中[3]。另外,由单核细胞、巨噬细胞分泌的细胞因子CSF-1能够于CSF-1R相结合,从而促进了巨噬细胞的招募[4]。在低氧的肿瘤微环境中,低氧诱导因子HIF-1和HIF-2一方面可以上调VEGF的表达招募巨噬细胞,另一方面抑制巨噬细胞从肿瘤低氧区的迁出[5]。

由于巨噬细胞的功能多样、可塑性强,不同的局部组织环境刺激其产生不同功能,主要包括M1和M2两类。M1主要由LPS或IFN-γ诱导,抗原递呈能力强,可以分泌TNF-α、IL-1等促炎因子,高表达MHCⅠ类和MHCⅡ类分子,在Thl型免疫应答及抗肿瘤免疫中发挥重要作用;而M2可以由IL-4、IL-13等诱导形成,高表达CD23、CD163、甘露糖受体、清道夫受体、CCR2、Arg-1、YM-1、IL-10等分子,同时低表达促炎性细胞因子,表现为抗炎活性,有很强的组织修复能力及促肿瘤活性。根据刺激信号的不同,学者将M2型巨噬细胞进一步划分为M2a、M2b、M2c及M2d四个亚型。除了细胞因子外,miRNA在巨噬细胞极化过程中也发挥着重要的作用。近年来一系列的临床和实验的证据表明,TAMs存在多种的表型,主要表现为倾向于M2型巨噬细胞的促癌表型。有文献报道,肿瘤的代谢产物乳酸激活ERK/STAT3信号通路诱导M2型TAMs分化[6]。此外,研究发现乳腺癌细胞株的培养上清也可诱导人外周血单核巨噬细胞分化为M2型巨噬细胞[7]。因此,肿瘤微环境中大部分TAMs具有M2型巨噬细胞表型,通过多种机制在致癌到转移过程中发挥重要作用。

2、TAMs在乳腺癌中的作用

2.1TAMs促进乳腺癌细胞增殖

TAMs在促进乳腺癌细胞增殖中的作用越来越受到人们的重视,通过分泌信号分子和外泌体参与肿瘤的发生和发展。巨噬细胞分泌的信号分子包括生长因子、细胞因子和趋化因子,如转化生长因子β(TGF-β)、碱性成纤维生长因子-2(Basicfibroblastgrowthfactor-2,b-FGF-2)血小板衍生生长因子、IL-10、CXCL和VEGF等,不仅直接促进细胞分裂,而且通过促进血管生成间接促进细胞分裂。体外共培养巨噬细胞与乳腺癌细胞,巨噬细胞通过分泌多种细胞因子促进肿瘤细胞的增殖生长[8]。此外,Galmbacher等在小鼠乳腺癌移植动物模型中发现,通过Shigellaflexneri特异性清除巨噬细胞可明显抑制体内肿瘤细胞的生长,证明肿瘤增殖过程中TAMs发挥了关键作用[9]。

2.2TAMs促进乳腺癌血管生成

肿瘤血管新生是肿瘤生长的必要条件,是肿瘤进展的关键步骤。血管生成是一个非常复杂的过程,涉及肿瘤细胞、血管内皮细胞、炎性免疫细胞等多种细胞。近期研究显示,TAMs通过分泌细胞因子,包括VEGF、TGF-β、COX-2、PDGF等,促进肿瘤血管新生,在乳腺瘤的发生发展中发挥着重要作用。Tsutsui等采用免疫组化技术对249例乳腺癌患者组织中巨噬细胞浸润和微血管密度进行了定量研究,结果显示肿瘤组织中巨噬细胞浸润程度与微血管密度呈正相关[10]。当TAMs位于血管周围时,能通过分泌的VEGF与血管内皮上的相应受体相结合而促进内皮细胞的增殖和迁移,诱导血管生成。在缺氧和坏死区,TAMs在低氧的刺激下,能分泌HIF-1、HIF-2等多种因子,促进肿瘤血管的形成[11]。

2.3TAMs介导乳腺癌的免疫抑制

肿瘤微环境包含巨噬细胞、T淋巴细胞、树突细胞、NK细胞、骨髓源性抑制细胞等多种免疫细胞。作为肿瘤微环境的主要成员,TAMs通过分泌趋化因子和细胞因子抑制乳腺癌免疫微环境,发挥免疫抑制的作用。研究显示,TAMs可以分泌IL-10、TGF-β等细胞因子募集调节性T细胞(Treg)到肿瘤位置,发挥促肿瘤作用[12]。此外,TAMs分泌的精氨酸酶I等可抑T细胞功能,降低机体对乳腺癌细胞的杀伤作用[13]。

2.4TAMs参与乳腺癌的侵袭转移

乳腺癌的转移和复发是患者死亡的主要原因之一。越来越多的研究表明,TAMs在乳腺癌细胞的侵袭转移中发挥着关键作用,参与上皮间质转化、局部浸润、渗入血管、移出血管、转移灶癌细胞生长等多个步骤。在乳腺癌的侵袭转移过程中,基质金属蛋白酶能够降解基底膜和细胞外基质的大多数蛋白,重塑局部微环境,促进肿瘤进程的发展。研究表明,TAMs可分泌MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12等多种酶,从而增强肿瘤细胞的侵袭能力[14]。Harney等发现表达TIE2的血管外周TAMs能够分泌VEGF-A,进而促进癌细胞渗入血管。在PyMT乳腺肿瘤模型实验中,巨噬细胞诱导上皮间质转化与早期转移[15]。

2.5TAMs促进乳腺癌细胞耐药

大量研究显示,TAMs与乳腺癌的耐药关系密切。TAMs不仅对化疗、放疗等常规治疗的疗效有着深远的影响,同时也会对靶向药物和免疫治疗产生影响。在小鼠肿瘤模型和乳腺癌患者组织中,研究证实紫杉醇治疗的肿瘤较未治疗的肿瘤有更高的TAMs浸润,而新募集的TAMs能抑制紫杉醇诱导的癌细胞有丝分裂阻滞并促进早期有丝分裂[16]。Shiao等证明,在MMTV-PyMT小鼠中,阻断CSF1R可抑制肿瘤组织对TAMs的招募,进一步增强了乳腺肿瘤放射治疗效果[17]。

3、靶向TAMs治疗乳腺癌的研究

TAMs在乳腺瘤的发生、发展和转移过程中扮演重要角色,有望成为治疗的新靶点。根据TAMs在乳腺癌中的作用,目前主要考虑主要从以下两方面进行靶向治疗:(1)抑制肿瘤微环境中单核细胞的募集;(2)促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转化。目前,已经研发了多个靶向CSF1-CSF1R信号轴的小分子和抗体。Ries等证明抑制CSF-1受体(CSF-1R)激活的单克隆抗体(rg7155)可导致CSF-1分化巨噬细胞的死亡,同时强烈抑制TAMs募集,减少肿瘤组织中CSF-1R+CD163+巨噬细胞[18]。Henkeles等研究发现PLD抑制剂FIPI处理异种移植乳腺癌小鼠,可下调Arg-1表达,提高NOS的表达,促使M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转化,发挥抗肿瘤作用[19]。

乳腺癌作为女性发病率最高的恶行肿瘤之一,其发病率呈不断上升的趋势。目前研究认为炎性微环境可诱发乳腺癌的发生和发展。TAMs作为肿瘤微环境的重要成员,在肿瘤发展中的多个阶段发挥关键作用,包括肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成、肿瘤侵袭与转移、抑制抗肿瘤免疫等。TAMs对肿瘤有双重的影响,M2型TAMs具有促癌作用,而M1型TAMs对乳腺癌的形成发挥抑制作用。临床研究显示TAMs高表达与乳腺癌患者的临床不良预后显著相关。因此,进一步研究TAMs促进乳腺癌进展的作用机制,将巨噬细胞的靶向治疗与传统治疗方案相结合,有望为有效治疗乳腺癌提供新途径。

张颢,赵娟,于希忠.肿瘤相关巨噬细胞在乳腺癌中的作用及研究进展[J].医学理论与实践,2020,33(18):2992-2994.

基金:江苏省高校自然科学基金(16KJB360006).