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非典型高危乳腺病变组织学升级的研究进展

2024-03-29 71 上传者：管理员

摘要：高危乳腺病变是指具有不确定的恶性潜力的乳腺病变，又称“B3病变”,其中非典型导管增生、小叶肿瘤、乳头状病变具有更高的非典型性。这类病变的诊断依赖于影像学和临床评估，并辅以穿刺活检明确，然而这种诊断流程存在着技术局限性和取样误差等弊端，增加了非典型性B3病变的组织学升级率，导致对恶性肿瘤的漏诊。基于乳腺X线、超声或MRI检查的非典型性B3病变具有不同的影像学特征，病理学与影像学诊断不一致与其组织学升级密切相关。单纯的影像学特征仅是定性评估，而如今兴起的影像组学则能够定量评估，尽管关于非典型性B3病变的组织学升级研究还尚待发掘，但对于肿瘤的早期诊断和个性化治疗提供了新的方向。本文从困境与争议、相关风险因素、病变管理和前景与挑战4个方面对非典型性B3病变组织学进行综述，为临床非典型性B3病变组织学升级的诊疗提供参考。

关键词：
影像组学
穿刺活检
组织学升级
非典型B3病变
高危乳腺病变
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2020年在全球范围内，乳腺癌已成为最常见的癌症，每年全球约有230万新增病例，占所有癌症病例的11.7%[1],然而其5年生存率也从74% 提高到 91%[2],这要归功于乳腺癌的早期筛查。影像学检查促进了乳腺癌早诊断、早治疗，降低了病死率。目前，乳腺病变的影像学检查主要包括乳腺超声、X线以及MRI成像，在这3种检查引导下的穿刺活检被用于乳腺病变的诊断。高危乳腺病变是一类在临床、影像学及组织学上存在异质性的病变，具有不确定的恶性潜力。欧洲和英国乳腺癌筛查指南对乳腺病变穿刺活检标本给出了病理分类(B1-B5),其中将高危乳腺病变称为“B3病变”。B3病变中的非典型导管增生(atypical ductal hyperplasia, ADH)、小叶肿瘤(lobular neoplasia, LN)和乳头状病变(papillary lesions, PL)具有更高程度的非典型性，这种非典型病变将导致空芯针穿刺活检诊断的良性病变在大体标本被切除进一步行组织学检查后，被诊断为原位癌或浸润性癌，因此被称为“组织学升级”。随着影像学检查出可疑病变数量的增加，B3病变本身的恶性潜力以及穿刺取材的局限性，使临床上出现了对疾病的低估或漏诊，导致手术切除标本组织学升级，因此非典型B3病变的诊断与治疗仍然存在困境。本文从困境与争议、相关风险因素、病变管理和前景与挑战4个方面对非典型性B3病变组织学进行综述，为临床非典型性B3病变组织学升级的诊疗提供参考。

1、非典型B3困境与争议

早期乳腺癌的诊断主要依靠影像学和临床评估，并辅以活检确认，然而这种诊断流程存在一些弊端：(1)影像学筛查和穿刺活检的灵敏度和阳性预测能力水平参差不齐；(2)穿刺活检具有侵入性，会引起部分患者不适；(3)组织学升级前的手术切除范围不足、切缘阳性等。对于B3病变的诊断，临床中正确的活检技术以及适当的取材至关重要。导致取材误差的原因包括内部因素与外部因素，内部因素包括病变体积小、手法困难、位置较深、比周围软组织质硬或其活动度增大难以准确定位取材；而外部因素则与操作医师和活检技术有关。操作医师未能正确意识充分取材对于乳腺病变的诊断与治疗的重要性，或其经验不足未能获取重点区域病灶，从而导致对恶性肿瘤的漏诊。

目前最常见的穿刺活检技术有3种，即细针穿刺活检、空芯针穿刺活检和真空辅助活检。细针穿刺活检技术简单、成本低、并发症少，最适合接受抗凝治疗的患者，但其弊端在于针芯细小，多用于细胞学检查，可以发现癌细胞但是无法明确病变的侵袭程度，对于免疫组化的状态评估敏感性差。同时细针穿刺活检对于不可触及的病变漏诊率较高，敏感性和特异性较低(34%～57%)[3]。空芯针穿刺活检和真空辅助活检是在局麻下采用各种规格的针芯在影像引导下进行的侵入性操作，会引起部分患者不适。但真空辅助活检和空芯针穿刺活检比细针穿刺活检能获取更多组织。有研究表明，在使用8G针进行真空辅助活检时，小于3 cm的病变可以被完全祛除，因此真空辅助活检的假阴性率更低，对于诊断ADH和乳腺导管内原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)时敏感性和特异性更高[3]。但无论是空芯针穿刺活检还是真空辅助活检，较大的针头进行取材时，存在将病变完全祛除或破碎的可能，这将使病灶的手术切除范围和组织学分析评估变得更加困难。

2、非典型B3病变升级风险因素

2.1 ADH

根据乳腺B3病变的国际共识会议，ADH被认为是一种低级别肿瘤性质的导管内病变，其特征是局限于最大直径≤2 mm的终末导管小叶单位(terminal duct lobular unit, TDLU)内。作为最常见的(28.4%)B3病变类型，ADH的升级率也最高。根据一项大型荟萃分析报告，ADH组织学升级率为0%～84%[4],其中ADH经常组织学升级为DCIS,原因是其组织细胞学和免疫组学表型与低级别DCIS相似(基底细胞角蛋白呈阴性，雌激素受体呈强阳性)。但不同的是，ADH在TDLU上的累及是局限的，故而ADH与低级别DCIS的鉴别诊断是基于其累及TDLU的范围大小和程度。由于ADH的组织学特征和穿刺活检的局限性，临床经常无法确定诊断ADH或排除低级别DCIS,ADH的组织学升级率居高不下。

有研究首先提出以组织学标准来预测ADH的组织学升级风险，并且制定了ADH累及1根大导管或1个TDLU代表1个病灶，发现ADH累及≥4个病灶时其组织升级率最高，认为ADH累及病灶数量≥4个是其组织学升级的强有力预测因素[5]。如果将影像学和组织学标准结合起来，可以使ADH升级风险降至2% 或更低，微钙化是ADH最常见的影像学表现，并且通常仅在乳腺X线检查中发现[6,7,8]。国际指南将乳腺X线呈现的钙化分为3类，其中“恶变可能性较高的钙化”常呈现两种形态：多形或异形钙化(颗粒状);细线状或细线状分支钙化。ADH常表现为无定形或颗粒状可疑微钙化，呈局灶性、线性或区域性分布。Park等[6]认为存在可疑DCIS特征(显著细胞非典型性)的ADH升级率高达48%,而无可疑DCIS特征的ADH升级率仅有11%,这从侧面反映了ADH的非典型性与低级别DCIS的组织相关性。

2.2 LN

LN包括非典型小叶增生、典型小叶原位癌和非典型小叶原位癌。经过探索研究，明确了LN是起源于乳腺TDLU的非聚集的上皮细胞肿瘤性增生，根据非典型增生的上皮细胞累及TDLU的范围(ALH<50%,LCIS≥50%),且由于ALH与典型小叶原位癌之间没有分子差异，因而WHO将ALH和典型小叶原位癌二者归入典型 LN。由于典型LN与恶性肿瘤的关联性和组织学上的相似性而被视为B3病变，如今典型LN成了浸润性乳腺癌(尤其是浸润性小叶癌)的风险指标[9,10,11]。典型LN升级率≤67%[12],Mohrmann等[13]认为在活检中发现的LN,其组织学升级的风险是其他非典型B3病变的3.2倍。乳腺X线检出的微钙化占LN诊断病例的50%～84%,伴有钙化的LN的升级率为17.65%[14],因此认为微钙化是空芯针穿刺活检时发现LN最常见的表现，也是LN组织学升级的风险因素。在超声检查中LN常为肿块病变，边缘呈棘突状或分叶状的肿块具有更高的组织学升级率(25%)[15]。然而LN组织学升级的最大风险因素是病理学与影像学的差异性。当病理学与影像学诊断不一致时，LN的升级率高达42.9%,而当病理学与影像学表现一致时，LN的升级率则降至19.5%[16,17]。因此，若在穿刺活检时并未采样到影像学提示的其他病变时，那么很可能错误地推断组织学升级与LN有关，这一点则深刻说明了组织病理学与影像学的相关性。

2.3 PL

根据WHO乳腺肿瘤分类，PL包括单纯乳头状瘤、非典型乳头状瘤、乳头状导管原位癌、实性乳头状癌等。但根据相应的B级分类，仅将单纯乳头状瘤和非典型乳头状瘤归类于B3病变，并称其为PL。PL在乳腺X线和超声检查中的特异性和敏感性较低，多表现为低回声结节和结构扭曲，低回声结节内部偶尔伴有异常钙化的存在[18,19,20]。乳腺X线检查是预测PL组织学升级的重要方式， MacColl等[21]研究发现，乳腺X线检测到的钙化病变比无钙化病变的恶性升级风险更高。X线片中较低的乳腺腺体密度，使影像医生可以根据清晰的成像更加准确地预测和评估PL病变的特征，因此认为乳腺中脂肪的密度占比是预测组织学升级的因子之一。在MRI上PL通常表现为边界清楚或呈分叶状的实性增强肿块，少数表现为隐匿性病变和非肿块性增强。Chen等[22]发现与19%的单纯PL相比，50%的非典型PL更常出现肿块-非肿块性增强混合病变。而多项研究认为，PL存在非典型病变使病理升级的风险显著增高[18,22,23]。因此，MRI影像学检查中出现的混合肿块-非肿块性增强病变是非典型PL组织学升级的独立危险因素。

3、非典型B3病变管理

3.1 病理影像诊断一致性

对于B3病变的组织学升级，其诊断必须结合影像学检查和临床资料共同评价，避免假阴性结果[3]。根据中国女性乳腺癌筛查指南，乳腺超声、X线及MRI检查，均需根据乳腺影像学报告及数据系统对影像学诊断结果进行记录与分析。当影像学诊断到达乳腺影像报告及数据系统4级以上时提示病变恶性，应进行活检明确病理性质。所有穿刺活检诊断结果都应与活检前影像学结果提示相关联，这被称为病理影像一致性。对于活检结果为良性病变，但影像学分级为乳腺影像报告及数据系统4级以上，提示病理学与影像学诊断不一致，应建议临床重新活检或手术切除病变以明确诊断。

对于在乳腺X线检查中发现的大面积钙化病灶，为避免抽样误差遗漏最可疑的钙化病灶，操作医师应在钙化病灶不同区域进行重复取材(≥5份样本),或者让患者进一步行影像学检查(超声或MRI)以确定最可疑区域，从而针对性取材；建议空芯针穿刺活检后，对标本再次行影像学检查，以确保病灶获得了充分取材；另外可以将钙化标本与无钙化标本进行分类组织学检查。病理医生包埋的每个蜡块不应超过3条组织，而进行HE染色时则应尽可能放置3个连续的组织切片。在对切片进行观察时，病理医生应严格审视并结合影像学结果，例如组织学检查未发现影像学所提示的病变时，应进一步重切HE蜡片。非典型B3病变的组织学升级由多种因素导致，因此该类病变的诊断需要外科医生、影像医生和病理医生的多学科协作，以制定管理计划。

3.2 药物预防

对于有非典型B3病变的患者，最重要的是预防其进一步升级为恶性肿瘤。如前文所述，非典型B3病变会明显增加女性罹患乳腺癌的风险，而对这类病变进行药物预防可在5～10年内大大降低罹患乳腺癌的风险。有大型前瞻性随机对照试验证实了使用依西美坦、他莫昔芬和雷洛昔芬的疗效，有非典型乳腺病变的女性患乳腺癌的风险降低了86%[24]。在中位随访3年后，依西美坦明显降低了53%的乳腺癌发病率和65%的浸润性乳腺癌的发病率[24],因此认为芳香化酶抑制剂是目前预防B3进展为乳腺癌最有效的药物。而对于具有非典型B3病变且年龄≥35岁的女性，可以考虑使用他莫昔芬来降低雌激素受体阳性乳腺癌的风险[25]。对于绝经后高风险女性，则可以考虑持续使用雷洛昔芬和依西美坦5年，以降低乳腺癌风险[26]。

4、非典型B3前景与挑战

乳腺癌临床诊治的发展离不开影像学的进步，由人工智能引领的影像组学领域，通过乳腺超声、X线和MRI开展了辅助乳腺良/恶性病变的诊断、新辅助化疗后疗效评估及预后预测等新应用。影像组学是基于医学成像中包含的信息和特征，转换为可量化的数据，并挖掘这些数据与组织的基因、分子表型等生物学特征之间的关联性，以此来支持并改进临床医疗的决策。影像组学在乳腺癌的良/恶性的鉴别诊断上体现了很好的辅助价值，动态增强MRI是目前检测乳腺恶性肿瘤准确率最高的成像技术。一项基于动态增强MRI的影像组学研究提取了数据特征，以区分管腔型乳腺癌和良性乳腺病变[27];另一项基于MRI影像组学研究发现了一个熵值参数，反映了肿瘤的异质性和血供状态，与良性乳腺病变相比，恶性肿瘤的熵值更高[28]。乳腺癌的发生发展与细胞异型性、微环境动态相关，而非典型B3病变作为高危乳腺病变，其不确定的生物学恶性潜力极大增加了组织学升级的风险。因此，影像组学在应用于乳腺良/恶性病变鉴别的基础上，可以进一步预测非典型B3病变的生物学侵袭性和临床病程，定量评估病变的大小、形状和质地等影像学特征，挖掘遗传和分子水平上的机制，描述非典型B3病变的分子改变导致组织学升级的潜力，从而优化个体的治疗方案，给予更精准的预防、诊断和治疗。

5、小结与展望

目前乳腺影像学检查对非典型B3病变的组织学升级风险，从定性评估逐渐走向定量评估，使临床上对于乳腺癌的早诊、早治有了阶段性进展，而早期预防和个性化精准治疗已成为肿瘤防治趋势，仔细选择符合条件的患者，制定个性化治疗策略，对于具有组织学升级高风险因素的非典型B3病变患者至关重要。值得注意的是，影像组学虽然被认为通过定量序列数据评估，具有分析时间和空间异质性的能力，但是其仍然缺乏验证和标准化。不同仪器其参数设置标准不同，因此影像医生对于图像的获取缺乏标准化，从而导致提取的数据存在一定的误差和偏倚。此外，目前已有的大多数关于乳腺病变的影像组学研究都是回溯性的，而且规模相对较小，未来需要进行更大规模的前瞻性研究来验证这些初步结果。

文章来源:潘新枝,卡吾力·居买,地力木拉提·艾斯木吐拉.非典型高危乳腺病变组织学升级的研究进展[J].现代临床医学,2024,50(02):153-156.