首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 临床医学论文 > 神经病学论文 > 替罗非班用于急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者的临床研究

替罗非班用于急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者的临床研究

2024-09-30 94 上传者：管理员

摘要：目的观察替罗非班用于急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者支架辅助弹簧圈栓塞（SAC）治疗的临床疗效及安全性。方法将接受SAC治疗的急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者按队列法分为对照组和试验组。对照组术前2 h给予阿司匹林肠溶片300 mg,qd和硫酸氢氯吡格雷片300 mg,qd。试验组术中给予盐酸替罗非班氯化钠注射液10μg·kg-1,10 min内匀速静脉推注，随后以0.1μg·kg-1·min-1的速度持续泵入12～24 h。比较2组患者的临床疗效、血小板活化功能[血小板α颗粒膜糖蛋白（CD62p）阳性率、血小板黏附率、血小板聚集率],及围术期并发症情况；术后6个月随访，记录2组患者的格拉斯哥预后（GOS）评分及疾病复发率，以及安全性。结果试验组和对照组分别入组53例和47例。治疗后，试验组和对照组的栓塞介入治疗总有效率分别为91.49%（43例/47例）和81.13%（43例/53例）,在统计学上差异无统计学意义（P>0.05）。术后第7天，试验组和对照组的CD62p阳性率分别为（56.31±7.41）%和（60.71±7.38）%,血小板黏附率分别为（37.56±3.64）%和（38.04±3.89）%,血小板聚集率分别为（27.03±3.39）%和（30.19±3.63）%,试验组的上述指标与对照组比较，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。术后6个月随访期间，试验组和对照组的预后良好率分别为89.36%和81.13%,疾病复发率分别为4.26%和9.43%,试验组的上述指标与对照组比较，在统计学上差异均无统计学意义（均P>0.05）。2组患者的围术期并发症均以动脉瘤再破裂出血、皮下瘀斑、牙龈出血、血栓事件等为主。试验组和对照组的并发症总发生率分别为10.64%和28.30%,在统计学上差异有统计学意义（P<0.05）。结论盐酸替罗非班氯化钠注射液可有效减少急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者SCA围术期血栓事件的发生率，改善血小板活化功能。

关键词：
SAC
急性颅内宽颈动脉瘤
支架辅助弹簧圈栓塞术
盐酸替罗非班氯化钠注射液
颅内破裂动脉瘤
加入收藏

支架辅助弹簧圈栓塞(stent-assisted coil, SAC)术是目前治疗颅内未破裂动脉瘤的主要术式，可有效重塑载瘤动脉血流、促进动脉瘤愈合并防止复发，但该术式在获益的同时受支架置入和栓塞术中血管内操作的影响，缺血性并发症的发生风险很高，往往需要在围术期对患者进行抗血小板聚集治疗[1]。既往采用的经典抗血小板治疗方案(即阿司匹林、氯吡格雷各300 mg)起效时间长，抗血小板效果有限，易使患者暴露于再出血风险之下。替罗非班为小分子糖蛋白(glycoprotein, Gp)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，其通过与GPⅡb/Ⅲa受体结合发挥对血小板聚集的抑制作用，加速血栓崩解[2]。本研究旨在观察替罗非班静脉注射用于急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者SAC治疗中的临床疗效及安全性。

一、对象、材料与方法

1 病例收集

回顾性收集2020年1月至2023年6月河池市第三人民医院收治的急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者的病历资料。本研究数据经河池市第三人民医院医学伦理委员会批准公开(伦理批号：LW-202351)。

诊断与入选标准符合《颅内动脉瘤血管内介入治疗中国专家共识(2013)》[3]中有关颅内动脉瘤的诊断标准，经影像学检查证实为颅内宽颈动脉瘤且已破裂。①均为单发颅内宽颈动脉瘤；②Hunt-Hess分级均为Ⅰ～Ⅲ级，有手术指征，入院24 h内接受血管内手术治疗；③术中用SAC技术；④年龄40～80岁，性别不限；⑤临床资料完整。

排除标准①未破裂的颅内宽颈动脉瘤者；②未明确病因的自发性蛛网膜下腔出血患者；③心、肺、肝、肾严重障碍者；④凝血功能异常者；⑤术前有抗血小板药物服用史者；⑥单纯行弹簧圈栓塞治疗的患者；⑦病历资料缺失者。

2 药品与仪器

盐酸替罗非班氯化钠注射液，规格：每瓶100 mL,盐酸替罗非班(按C22H36N2O5S计)5 mg与氯化钠0.9 g, 批号：191002、210103、211201、220804,批准文号：国药准字H20041165,远大医药(中国)有限公司生产；阿司匹林肠溶片，规格：每片100 mg, 批号：BJ49289、BJ56303、BJ64696、BJ70626,注册证号：国药准字HJ20160685,意大利Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.生产；硫酸氢氯吡格雷片，规格：每片75 mg(按C16H16ClNO2S计),批号：9A830、AA02H、CA08K、DA07V,批准文号：国药准字H20203269,南京正大天晴制药有限公司生产。

FD2015双向平板血管造影系统，荷兰飞利浦公司产品；FACS calibur流式细胞仪，美国BD公司产品；PFA-200血小板功能分析仪，德国西门子公司产品。

3 分组与治疗方法

将急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者按队列法分为对照组和试验组。对照组术前给予阿司匹林肠溶片300 mg,qd+硫酸氢氯吡格雷片300 mg,qd,口服。试验组术中给予盐酸替罗非班氯化钠注射液10 μg·kg-1,10 min内匀速静脉推注，随后以0.1 μg·kg-1·min-1的速度持续泵入12～24 h。2组患者自术后第1天起，均用双联抗血小板治疗方案(口服阿司匹林肠溶片100 mg,qd,持续6个月+口服硫酸氢氯吡格雷片75 mg,qd,持续3个月)。2组患者均参考《颅内动脉瘤血管内介入治疗中国专家共识(2013)》[3]接受SAC治疗。

4 观察指标与疗效判定

血小板活化功能[4]于入院时及术后第7天，采集2组患者肘静脉血4 mL,以1 500 r·min-1离心15 min, 取上清液。用流式细胞仪检测血小板α颗粒膜糖蛋白(platelet membrane glucoprotein, CD62p),用血小板分析仪检测血小板黏附率和血小板聚集率。

安全性评价记录2组患者围术期出血事件、血栓事件的发生率。出血事件定义为血管造影剂外溢或术后颅脑计算机体层成像(computed tomograph, CT)显示新发出血病灶，主要包括颅内动脉瘤破裂再出血、皮下瘀斑、尿道黏膜出血、牙龈出血、消化道出血、脑出血等；血栓事件定义为数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)上有新的动脉部分或完全闭塞，CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)扫描可见新发梗死病灶[5]。

临床疗效评价[6]栓塞结束即刻行DSA,用Raymond分级标准评价2组患者介入栓塞治疗效果。Ⅰ级：完全不显影；Ⅱ级：瘤颈显影；Ⅲ级：瘤体显影。将Raymond分级Ⅰ～Ⅱ级者定义为栓塞治疗有效。总有效率=[(Ⅰ级例数+Ⅱ级例数)/总病例数]×100%。

随访预后及疾病复发情况术后6个月随访，行格拉斯哥预后(glasgow outcome scale, GOS)评分。GOS量表评分范围1～5分，共5个等级，GOS评分>3分定义为预后良好，反之则为预后不良[7]。同时，记录2组患者的疾病复发率。将因疾病复发再入院、责任动脉瘤再出血及死亡定义为复发[8]。

5 统计学处理

用SPSS 24.0软件进行统计分析。计量资料用

表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料用率表示，比较用χ2检验或Fisher精确率概率检验。

二、结果

1 一般资料

本研究共入组100例，其中，对照组53例、试验组47例。2组患者的年龄、性别、合并疾病、动脉瘤直径、Hunt-Hess分级、支架类型、植入支架数量比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者血小板活化功能的比较

术后第7天，2组患者的CD62p阳性率、血小板黏附率、血小板聚集率均较术前显著降低(均P<0.05),试验组与对照组相比，术后第7天的CD62p阳性率、血小板黏附率、血小板聚集率均显著降低(均P<0.05),见表2。

3 2组患者的临床疗效评价

治疗后，试验组和对照组的栓塞介入治疗总有效率分别为91.49%(43例/47例)和81.13%(43例/53例),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表12组患者一般资料的比较

表22组患者血小板活化功能的比较

4 安全性评价

试验组的围术期并发症主要有动脉瘤再破裂出血(1例，2.13%)、皮下瘀斑(1例，2.13%)、血栓事件(1例，2.13%)、牙龈出血(2例，4.26%);对照组的围术期并发症主要有动脉瘤再破裂出血(1例，1.89%)、尿道黏膜出血(1例，1.89%)、皮下瘀斑(2例，3.77%)、牙龈出血(3例，5.66%)、血栓事件(8例，15.09%)。试验组和对照组的并发症总发生率分别为10.64%(5例/47例)和28.30%(15例/53例),在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。

5 2组患者预后良好率及疾病复发率比较

术后6个月随访期间，试验组和对照组的预后良好率分别为89.36%(42例/47例)和81.13%(43例/53例),疾病复发率分别为4.26%(2例/47例)和9.43%(5例/53例),试验组的上述指标与对照组比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。

三、讨论

SAC术已然成为治疗宽颈动脉瘤的重要手段。相较于单纯血管内栓塞术，SAC有助于保持载瘤动脉通畅，促进动脉瘤重塑，同时降低线圈偏移进入载瘤动脉的风险，但在获益的同时，支架置入增加了额外的操作步骤以及金属的暴露量，可能造成血管内膜受损，使患者围术期血栓事件、栓塞事件的发生率也随之升高，严重影响患者预后[9]。

为防治围手术期及远期并发症的发生，术后往往需要抗血小板治疗。目前，临床多参考冠状动脉粥样硬化狭窄支架术后的双重抗血小板治疗方案，用以降低患者术后的缺血风险，但该方案起效慢，最佳持续时间尚不清楚，且可能会增加出血性事件发生的风险。替罗非班为非肽血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗药，给药后可迅速达到较高的血小板抑制水平。XIANG等[10]研究发现，在破裂颅内动脉瘤患者的支架辅助栓塞围手术期，预防性静脉注射替罗非班可获得与标准方案相接近的有效性及安全性。研究表明，应用静脉注射替罗非班代替双重抗血小板方案用于颅内破裂动脉瘤介入围术期，其栓塞总有效率为92.00%,出血事件发生率约为6.16%,血栓事件发生率约为2.42%[5,11]。本研究中，试验组治疗后的栓塞总有效率为91.49%,提示在急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者SAC治疗中，替罗非班静脉注射与双重抗血小板方案的近期疗效相当。研究表明，SAC术中，支架置入可激活血小板，诱使其发生黏附和聚集，最终形成血栓[12]。因此，血小板活化功能也是评估颅内动脉瘤患者SAC中抗血小板治疗有效性的重要指标。本研究中，试验组术后第7天的CD62p阳性率、血小板黏附率、血小板聚集率均显著明显低于对照组，可见替罗非班具有一定的抗血小板活性效应，能有效抗血小板聚集和黏附；分析原因可能是，替罗非班通过阻止血小板表面GpⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，抑制血小板聚集和交联，在短时间内迅速发挥遏制血小板激活的作用，同时替罗非班还能分解并溶解新形成的血栓，有效防止血栓形成[13]。《中国颅内破裂动脉瘤治疗指南》[14]指出，支架结合弹簧圈栓塞治疗破裂动脉瘤围术期使用替罗非班后的缺血事件发生率更低，且不增加颅内出血风险。本研究得到了相似的结论，2组患者围术期出血事件发生率无显著性差异，但在减少围术期血栓形成方面，替罗非班较双重抗血小板方案的效果更显著，这主要归功于替罗非班不仅起效快、稳定，且具有良好的抑制血小板聚集的作用[15]。此外，本研究结果显示，随访6个月，2组患者的预后良好率及疾病复发率比较均无显著性差异，提示术中静脉注射替罗非班与术前口服双重抗血小板药物的短期预后相仿。

本研究提示，给予行SAC的急性颅内宽颈动脉瘤破裂患者术中静脉注射替罗非班是安全有效的，不仅能获得与术前口服双重抗血小板药物相当的动脉瘤闭塞效果和短期预后，还能减少血栓事件的发生率，改善血小板活化功能，且不会增加出血事件的发生率，可作为双重抗血小板聚集方案的替代方案。

参考文献:

[1]陈蓦,王武.颅内动脉瘤血管内治疗现状与进展[J].介入放射学杂志,2018,27(6):592—597.

[3]中华医学会神经外科学分会神经介入学组.颅内动脉瘤血管内介入治疗中国专家共识(2013)[J].中华医学杂志,2013,93(39):3093—3103.

[4]刘深龙,辛立建,马媛媛,等.替罗非班在进展性脑梗死治疗中的应用效果及对患者血清炎性因子､血小板功能的影响[J].山东医药,2019,59(17):44—46.

[5]刘华坤,王鹏,张磊,等.替罗非班对颅内未破裂动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞围手术期血栓事件发生的影响研究[J].中华神经医学杂志,2020,19(8):794—798.

[7]周甜甜,马海萍,张超,等.快速康复外科在颅内动脉瘤经弹簧圈栓塞术围术期的应用[J].重庆医学,2019,48(10):1770—1773.

[8]王黎明,袁璞,孙威,等.栓塞联合支架置入治疗急性期破裂颅内动脉瘤的效果研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2023,31(1):47—51.

[11]田培裕,侯炜.癌症患者静脉血栓栓塞症的中西医预防进展[J].世界中医药,2022,17(17):2506—2511.

[12]李成林,梁上男,吴炎宇,等.颅内动脉瘤支架结合弹簧圈栓塞术后不同维持时间双联抗血小板治疗对迟发性脑缺血的影响[J].介入放射学杂志,2020,29(8):815—820.

[13]王欢,颜晓敏,陈英,等.致残性小卒中静脉溶栓后使用替罗非班抗血小板治疗的安全性和有效性[J].重庆医科大学学报,2020,45(1):126—129.

[14]中国医师协会神经介入专业委员会,中国颅内动脉瘤计划研究组.中国颅内破裂动脉瘤诊疗指南2021[J].中国脑血管病杂志,2021,18(8):546—574.