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继发中枢神经系统淋巴瘤的治疗效果及预后不良因素分析

2024-10-08 112 上传者：管理员

摘要：目的:探究继发中枢神经系统淋巴瘤的诱导治疗疗效及预后不良因素。方法:回顾性收集广东省人民医院2010至2021年间确诊为继发中枢神经系统淋巴瘤患者的临床资料,采用回顾性队列研究对所有患者及分组患者进行疗效和预后的生存分析,多因素Logistic回归分析探讨影响患者预后的不良因素。结果:纳入37例合并继发累及中枢的弥漫大B细胞淋巴瘤患者,2年总生存率(OS)为46.01%,中位生存期为18.1个月;高剂量甲氨蝶呤治疗组与替莫唑胺治疗组的2年OS率分别为34.3%和61%,中位生存期分别为8.7和38.3个月,中位无进展生存期分别为8.1和47个月。多因素Logistic回归分析结果显示,患者生存期与年龄、性别、IPI、Ann Arbor分期有关。CD79B、KMT2D、CXCR4、ERBB2、TBL1XR1、BTG2、MYC、MYD88、PIM1基因突变患者的中位生存期为8.2个月,低于总体水平。结论:高剂量甲氨蝶呤联合替莫唑胺的一线治疗可改善患者预后,且早期应用基因检测有利于评估预后。

关键词：
DLBCL
SCNSL
基因突变
继发中枢神经系统淋巴瘤
预后因素
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继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）是一类同时侵犯中枢神经系统和外周部位，或复发于中枢神经系统的淋巴瘤。由于其预后差，且治疗策略与无中枢累及的同病理类型淋巴瘤不同，因此常被单独归类。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是SCNSL最常见的类型[1-5]，治疗策略及预后相对明确，但若合并中枢神经系统累及，其临床预后极差[4-6]。

中枢预防可降低SCNSL的发生率，国内外研究筛选出了部分中枢侵犯的危险因素（如累及睾丸、乳腺、骨、骨髓等）[6-9]。德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究小组（DSHNHL）构建的淋巴瘤中枢侵袭的危险因素（CNS-IPI）评分为目前最为广泛认可的预测预后的模型之一，其中包含6个高危因素：晚期、高龄（>60岁）、体力状态差、结外病灶>1、乳酸脱氢酶升高以及肾脏或肾上腺受累。根据0-1、2-3、4-6个危险因素，将患者分为低风险组、中风险组和高风险组。中危和高危患者的2年复发率约14%，而模型的预测灵敏度却不到5%[10-12]。

化疗诱导后自体造血干细胞移植（ASCT）是国际上得到相对普遍认可的治疗SCNSL的策略。以BCNU为基础的预处理方案联合ASCT,5年的总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率可达40%-50%，以TCB（塞替哌+白消安+环磷酰胺）为基础的方案联合ASCT,2年的OS率大约为83%,2年的PFS率约为50%，以甲氨蝶呤（MTX）为基础的方案联合ASCT,2年的PFS和OS率均为70%左右[13-15]。全脑放疗虽然能获得短暂的完全缓解（CR），但由于放疗后的副作用（包括生活自理障碍、精神意识失常等）及短暂的PFS而不被大多数患者所接受，被用于化疗耐受的备选方案[6]。虽然ASCT能达到不错的疗效[16-17]，但大多数患者却因化疗不耐受、诱导治疗效果差、疾病进展、药物毒性等而无法获得ASCT的机会[6]。因此，本研究重点放在继发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤移植前患者的化疗诱导方案疗效分析，评估真实世界高剂量MTX(HD-MTX）、替莫唑胺（TMZ）单中心患者的疗效及筛选预后因素。

一、资料与方法

患者资料

收集广东省人民医院2010-2021年所有病理诊断为DLBCL的患者，通过头颅MR、头颅CT、全身PET-CT、脑脊液检测等，从中筛查出SCNSL患者。SCNSL(DLBCL)的诊断至少需要有明确的病理表现（脑活检/脑脊液细胞学检查）或影像学结果（颅脑CT/MRI）其中一种，并伴有中枢神经系统受累的症状。通过病历资料的复阅，收集患者的性别、年龄、IPI、免疫组化、外周累及部位、中枢侵犯部位、脑脊液检测结果、基因测序结果、治疗过程等相关数据。本研究已经通过广东省人民医院人类伦理委员会的伦理审核，并得到了所有研究对象的知情同意，伦理批号：KY-Q-2021-268-01。

治疗方案

按治疗方案将研究对象分为基于HD-MTX的诱导方案组、基于TMZ的诱导方案组及放疗组。具体治疗方案分别为：HD-MTX 3.5 g/m2，每3周1次，共8次；TMZ 150 mg/m2,d 1-5，每3周1次，或90mg/m2,d 1-4，每3周1次；全脑放疗36 Gy(180c Gy/min，每周5次，每次3 Gy），共12次。

评估和随访

所有患者均接受了CT、PET/CT或MRI进行疗效评估。骨髓受累者行骨髓穿刺及活组织检查，最后根据恶性淋巴瘤国际工作组（IWG）提出的修订后的疗效评估标准对疗效进行评估。随访资料通过查阅患者病历资料和电话访问获得。治疗结束后，前2年每3个月对患者进行一次随访，第3-5年每6个月进行一次随访，此后每年随访1次。

标本保存与处理

外周血和脑脊液标本于-80℃条件下保存，肿瘤活检标本取自福尔马林固定石蜡包埋组织，标本在南京世和基因生物技术有限公司实验室进行基因检测及分析。

统计学分析

本研究采用连续变量的中位数和分类变量的百分比来描述基线数据特征。PFS从接受该方案治疗开始计算，到观察到疾病进展或死亡截止。OS指从确诊日开始至因任何原因死亡的时间间隔。同时绘制Kaplan-Meier生存曲线以评估PFS和OS，运用对数秩检验计算P值。使用R语言（3.2.2版本）进行多因素Logistic回归分析和基因测序分析，其他统计分析均使用Graph Pad Prism 9(9.0.2版本）进行。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

患者的人口学和临床特征

本研究共筛选出了37例SCNSL患者，男性24例，女性13例，中位年龄57(17-81）岁，从确诊到中枢累及的中位时间为2.16个月。12例患者Ann Arbor分期为Ⅰ-Ⅱ期，25例为Ⅲ-Ⅳ期。17例患者IPI评分≤2,20例>2;26例患者PS评分≤1,11例>1。12例患者有骨累及，8例有肾或肾上腺累及，12例同时诊断有DLBCL。16例患者的脑脊液总蛋白异常。20例患者有脑实质侵犯，3例患者有脑膜侵犯，6例患者有脊髓侵犯，8例患者有眼部或视神经侵犯。24例患者病理类型为non-GCB,GCB患者7例，2例为EBV+DLBCL,2例非特指型。12例为MYC和BCL-2双表达患者。其中接受全程放疗10例，未放疗25例。一线治疗中，15例患者接受以HD-MTX为基础的化疗，10例患者接受以TMZ为基础的化疗，有2例患者只接受了颅脑放射治疗。二线治疗中，1例选择HD-MTX化疗，4例选择TMZ化疗，4例接受了放疗。有22例患者接受了利妥昔单抗治疗，15例未接受。

患者疗效及生存分析

患者的中位随访时间为7.81(0.16-135.81）个月，14例患者在截止随访时间仍处于疾病缓解状态。在疾病累及中枢前的一线治疗结束时，14例患者获得CR,1例部分缓解（PR),9例进展。HD-MTX组化疗2周期后ORR为66.7%(4例CR,6例PR),4个周期后ORR为46.7%(7例CR）。TMZ组化疗2个周期（2例CR,6例PR）和4个周期后（4例CR,4例PR）的ORR均为80%（图1A）。

如图1B所示，37例患者的2年OS率为46.01%(95%CI:31-68.4），中位生存期为18.1个月（95%CI:8.19-NA）。化疗组、放疗组患者的2年OS率分别为46.2%(95%CI:28-76）、50%(95%CI:26.9-92.9），中位生存期分别为18.1个月（95%CI:7.3-NA）及17.7个月（95%CI:4.5-NA）（图2A）。化疗组中TMZ治疗组2年OS率为61%(95%CI:35-100），中位生存期为38.3个月（95%CI:17.9-NA），中位PFS为47个月（95%CI:4.8-NA);HD-MTX组2年OS率为34.3%(95%CI:16-73.5），中位生存期8.7个月（95%CI:7.1-NA），中位PFS为8.1个月（95%CI:5.2-NA）（图2B-C）。除此之外，患者临床特征与生存率之间的相关性分析显示，年龄≤56的患者生存时间较长（图2D）。

为了进一步分析各参数对患者预后的影响，纳入年龄、性别、IPI、肾/肾上腺受累、骨受累、双表达、Ann Arbor评分、乳酸脱氢酶和治疗方案进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、性别、IPI、Ann Arbor分期均是患者生存期的影响因素，其中女性、年龄>60岁、IPI评分（>2）和Ann Arbor分期Ⅲ-Ⅳ期是缩短生存期的独立危险因素（表1）。

通过对比CNS-IPI模型，将患者按复发风险进行分组，高危组患者2年OS率和中位生存期分别为15.8%(95%CI:2.8-90.4）和7.3个月（95%CI:3.3-NA）；低/中危组患者2年OS率和中位生存期分别为56.7%(95%CI:8.7-NA）和26.7个月（95%CI:7.1-NA）（图3）。

基因测序结果

对15例患者的组织标本、血浆和脑脊液基因测序结果进行分析，结果显示，CD79B、KMT2D、CXCR4、ERBB2、TBL1XR1、BTG2、MYC、MYD88和PIM1是样本中高频突变基因，PMI1和MYD88基因突变率分别为40%和33.3%,MYC和BTG2的突变率为26.7%,CD79B、KMT2D、CXCR4、ERBB2、TBL1XR1的突变率为20%。对包含突变率较高基因的12例患者单独进行生存分析，结果显示2年OS率为39%(95%CI:17.1-88.4），中位生存期为8.2个月（95%CI:4.5-NA），与总体的2年OS率相比差异无统计学意义，但中位生存期较总体的18.1个月显著缩短（图4）。

三、讨论

本研究结果显示，SCNSL患者的预后不佳，2年OS率为46%，中位生存期为18.1个月。本中心nonGCB型占64.86%，且男性多发，这与原发中枢神经系统淋巴瘤临床特征相一致[18-19]。12例患者同时合并中枢和外周受累，中位受累时间为2.16个月，明显早于此前报道的6-9个月[6,9-10]。

目前，放疗对SCNSL的疗效仍存在很多争议。本研究中化疗组和放疗组患者的2年OS率分别为46.2%和50%，中位生存时间分别为18.1和17.7个月，放疗虽然可以短期达到控制肿瘤的效果，且缓解率和缓解时间与化疗组没有差异，但放疗所导致的神经系统后遗症，如老年痴呆、认知障碍、活动受限等的发生概率却大大增加[20-22]。因此，建议将放疗作为化疗耐药及疾病迅速进展且危及生命的患者的选择，不作为常规一线方案治疗。

研究表明，ASCT联合化疗对年龄在18-70岁的SCNSL患者是有效的[23]。国际淋巴结外淋巴瘤研究32组Ⅱ期临床试验结果表明，全脑放疗或ASCT作为HD-MTX基础化疗后的巩固治疗方案的2年PFS率为70%-80%。本研究中2例患者接受ASCT后获得长期缓解，截止最后一次随访仍处于缓解状态。因此，对于70岁及以下符合移植条件的患者，可将ASCT作为巩固治疗方案。

目前关于SCNSL的治疗策略仍十分匮乏，研究表明，HD-MTX化疗对原发和继发的CNSL同样有效，中位总生存期为3.5-7.1个月[5,10,24]。HD-MTX组与TMZ组比较，2年OS率分别为34.4%和61%，中位生存期分别为8.7和38.3个月，中位PFS分别为8.1和47个月。HD-MTX治疗2个周期的ORR为66.7%,4个周期的ORR为46.7%，而TMZ治疗2、4个周期的ORR均为80%。TMZ组的PFS长于HD-MTX组，虽然由于患者样本数量较少，组间差异并不显著，但其趋势明确了TMZ在一线治疗方案中的重要性，因此，建议一线HD-MTX联合TMZ使用以改善患者预后。

SCNSL患者预后差，且较少患者有机会接受ASCT作为巩固治疗。因此，早期识别预后不良的患者具有重要意义。CNS-IPI被认为是早期预测患者预后的重要模型[5]。根据CNS-IPI评分，本研究将患者分为低危、中危、高危组3组，高危组患者的2年OS率为15.8%，中位生存期为7.3个月，短于低/中危组，但由于样本量较小，数据差异无统计学意义，且暂无法验证CNS-IPI对患者预后的预测准确性。

国内外研究中心提出了不同的影响患者预后的因素，如治疗策略、年龄、中枢神经系统受累部位、BCL-2等[6,25-26]。本研究在多因素分析中，将年龄、性别、IPI、Ann Arbor分期、肾/肾上腺受累、骨受累、双表达、乳酸脱氢酶和治疗方案作为自变量进行Logistic回归分析，结果显示，患者生存时间与年龄、性别、IPI、Ann Arbor分期有关，提示自身基础状态是影响患者生存预后的重要因素。

基因组学的发展为SCNSL患者提供了新的治疗希望。研究表明，CARD11、TBL1XR1、PIM1、MYC、CDKN2A、BTG2、MYD88、CD79B、CARD11等基因在CNSL患者中高频突变[27-30]。本研究结果显示，包含CD79B、KMT2D、CXCR4、ERBB2、TBL1XR1、BTG2、MYC、MYD88、PIM1在内的基因突变患者的中位生存期为8.2个月，明显低于总体水平（18.1个月）。同时，研究人员还发现了许多改善预后的新型药物。例如，BTKi被认为可以通过影响TLR信号系统，改变MYD88的表达，以促进B细胞的增殖、分化、成熟和细胞因子的产生，伊布替尼亦展现出对CNSL有较好的治疗效果[31]。PI3K/m TOR通路也被发现与CNSL的发病机制有关，PI3K在PCNSL中抑制作用的相关研究仍在多中心的I/II期试验中进行[32-33]。此外，研究表明XPO-1作为一种核输出蛋白抑制剂治疗CNSL有效，并且联合BTK抑制剂或其他药物可能会改善SCNSL的预后[34-35]。关于新靶点通路药物的联合应用将会显著改善患者的预后，还需要更多的临床试验去明确其疗效及分子机制。

本研究也具有一定的局限性。因本研究为回顾性研究，纳入了在多个不同医院接受过治疗的患者，这造成SCNSL治疗策略的多样，治疗效果可能在一定程度上受到不可控的影响。尽管本研究为未来的SCNSL研究提供了参考，但尚无法给出制定SCNSL最佳方案的明确建议。本研究病例数较少，数据只反映了部分趋势，后续研究获得足够样本量的数据十分关键。

综上所述，本研究报道了SCNSL的临床病理特征，发现这些患者的总体预后较差。此外，本中心验证了TMZ作为联合一线治疗方案的重要性，建议早期联合HD-MTX应用。最后，考虑到本研究的样本量不足和回顾性的性质，未来还需要更大样本量及长期随访资料去进一步验证该方案的疗效及预后因素的筛选。

文章来源:王宁,陈菲莉,黄驿岚,等.继发中枢神经系统淋巴瘤的治疗效果及预后不良因素分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(05):1420-1426.