长链非编码RNA(long noncoding RNA,Lnc RNA）通常被定义为一类转录文本长度>200个核苷酸的非编码RNA，虽缺乏开放性阅读框不能直接编码翻译蛋白质，但可通过多种复杂的分子机制调控基因的表达，并广泛参与机体的生理病理过程。Lnc RNA H19作为最具特征性的Lnc RNA之一，由位于人类11P15.5染色体上的H19基因转录而成，其在胚胎时期呈高表达进而促进胚胎发育和生长，出生后则在大多数组织表达中出现下调[1]。

中枢神经系统对人体生理功能活动起主导作用，与其他系统相比，神经系统的结构及功能更复杂，发生疾病时往往更危险，有极高的致死率和致残率。Lnc RNA在大脑中呈相对高表达并具有特异性，在大脑发育、神经元分化、突触可塑性及神经疾病中发挥重要作用[2]。研究证明Lnc RNA H19是人脑灰质和白质中表达稳定性最高的Lnc RNA之一，且在人脑组织中高丰度表达[3]，提示Lnc RNA H19与中枢神经系统疾病的关系密切，深入研究可加强对中枢神经系统疾病的认识并为其治疗提供新思路。本文通过对Lnc RNA H19在多种中枢神经系统疾病中的功能及作用机制进行总结，旨在为其诊断、预后以及临床治疗提供参考。

1、Lnc RNA H19与神经退行性病变

1.1 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）作为一种进行性神经系统退行性疾病，起病隐匿且多见于老年人[4]，临床主要表现为进行性认知功能障碍、行为损害以及神经精神症状[5]。目前关于AD的发病机制学说较多但不明确，其病理特征主要表现为β淀粉样蛋白（amyloidβ-protein,Aβ）聚集形成老年斑（senile plaque,SP）、tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结[6]。近年来越来越多的研究证明Lnc RNA与AD形成、发展密切相关。研究表明，在AD细胞模型中，敲低H19可通过调控mi R-129和高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein,HMGB1）促进Aβ25-35诱导的PC12细胞活力，加速细胞周期进程，抑制细胞凋亡以及降低氧化应激[7]。基于此可为AD的临床治疗提供新的思路，寻找新的诊断标志物及治疗药物。

1.2 帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease,PD)是继AD之后全世界第二大流行的神经退行性疾病，显著病理变化为中脑黑质致密部（compact part of substantia nigra,SNpc）中多巴胺能神经元的丧失、纹状体多巴胺分泌的减少以及路易小体的存在[8,9]。最新资料显示Lnc RNA H19与PD进展有关，Kraus等[10]通过对PD中Lnc RNA的表达水平进行全面分析，发现5种Lnc RNA(H19上游保守1和2、linc RNA-p21、Malat1、SNHG1和Tnc RNA）在PD患者大脑前扣带回神经元中差异表达，其中H19上游保守的显著下调，其他4种Lnc RNA均在显著上调，提示Lnc RNA H19可作为PD临床治疗的潜在新靶点。Zhang等[11]研究发现H19在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD小鼠的脑组织（体内）中下调，LncRNA H19可通过调节miR-585-3p/PIK3R3减轻MPTP诱导的PD小鼠的神经元凋亡。Jiang等[12]采用六羟基多巴胺（6-OHDA）诱导PD小鼠模型，发现过表达的lnc RNA H19可通过结合mi R-301b-3p靶向抑制次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1,HPRT1）表达激活Wnt/β-catenin途径，从而抑制多巴胺能神经元的丢失，起到神经保护的作用。基于以上研究结果可为靶向Lnc RNA H19治疗PD提供潜在的理论依据。

2、Lnc RNA H19与颅内肿瘤

2.1 胶质瘤胶质瘤是最常见的中枢神经系统原

发性恶性肿瘤之一，发病机制极为复杂，有高度异质性，临床上治疗难度大且预后不佳[13]。Lnc RNA H19在胶质瘤细胞中高表达并通过以下多种途径参与胶质瘤的生理病理过程，对其发生、发展发挥重要作用。

2.1.1 细胞自噬：

Zhao等[14]证实Lnc RNA H19在胶质瘤细胞中高表达，过表达的Lnc RNA H19抑制哺乳动物雷帕霉素靶标（mammalian target of rapamycin,m TOR）磷酸化并诱导Unc-51样自噬激活激酶1(Unc-51 like autophagy activating kinase 1,ULK1）活化，通过调节m TOR/ULK1通路促进胶质瘤细胞的自噬、增殖以及迁移，加重缺血性脑卒中的神经损伤。

2.1.2 细胞增殖、侵袭和转移：

Chen等[15]证明H19通过负调节mi R-152表达促进胶质瘤细胞增殖和侵袭。H19可衍生mi R-675直接靶向钙黏蛋白13(cadherin-13,CDH13）和细胞周期蛋白依赖性激酶6(cyclin-dependent kinase 6,CDK6）调节胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[16]。此外，缺氧条件下缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）可直接结合H19启动子或间接上调特异性蛋白1(specificity protein 1,SP1）促进H19的表达，参与胶质瘤细胞的迁移和侵袭[17]。同时，Zhao等[18]研究发现Lnc RNA H19通过负反馈靶向mi R-140正向调节p53凋亡刺激蛋白抑制剂（inhibitory member of the ASPP family,i ASPP）的表达，促进胶质瘤的生长和转移。下调H19通过抑制胶质瘤细胞中Wnt/β-catenin的激活，抑制细胞增殖、侵袭和迁移，阻滞G0/G1期的细胞周期进程，诱导细胞凋亡[19]。Chen等[20]研究表明敲低H19可通过上调mi R-200a和下调CDK6/ZEB1抑制体内胶质瘤的发展。

2.1.3 上皮-间质转化：

上皮-间质转化（epithelialmesenchymal transition,EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，在癌症发生的过程中起关键性作用。研究发现，过表达的H19作为竞争性内源RNA，可海绵吸附mi R-130a-3p，消除其对EMT过程中关键转录因子SOX4的抑制，从而诱发胶质瘤细胞恶性肿瘤形成和发展[19]。

2.1.4 血管生成：

研究表明，H19一方面通过结合mi R-29a增强血管抑制素2(vasohibin-2,VASH2）的表达[21]，另一方面可与mi R-138结合靶向HIF-1α诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达，进而调节胶质瘤细胞的增殖、迁移和血管生成[22]。Zhou等[23]研究证明H19直接靶向mi R-342促进Wnt5a表达并激活胶质瘤细胞中的β-catenin，促进胶质瘤细胞血管生成、增殖和迁移，进而促进胶质瘤生长。

2.1.5 干性：

Li等[24]研究发现在胶质母细胞瘤细胞系U87MG和U251中，si RNA敲低H19使替莫唑胺（temozolomide,TMZ）诱导下的细胞凋亡率增加，同时4种癌症干细胞标志物（CD133、Nanog、Oct4、SOX2）的表达在H19缺失的胶质瘤细胞中下调，表明H19在促进胶质瘤恶性程度及维持其干性方面发挥重要作用。

2.2 垂体瘤

垂体瘤（pituitary adenomas,PA）指起源于垂体组织的腺瘤，是常见的神经内分泌肿瘤之一，约占颅内原发肿瘤的15%，且绝大多数为良性肿瘤。临床上可将其分为泌乳素细胞腺瘤、生长激素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺体瘤以及促性腺激素腺瘤。Lnc RNA H19在垂体瘤中下调且调控H19可抑制肿瘤进展。研究发现H19可与4E-BP1的TOS基序结合并阻止其与Raptor结合，抑制m TORC1介导的4E-BP1磷酸化，从而控制肿瘤细胞的生长。此外，外泌体传递的H19被转移到细胞质中，并通过抑制4E-BP1的磷酸化抑制肿瘤细胞的增殖和生长，且外泌体H19与卡麦角林（cabergoline,CAB）具有协同作用[25]。虽H19在垂体瘤中低表达，但Wu等[26]发现H19在多巴胺激动剂（dopamine agonist,DA）敏感的催乳素瘤中上调，通过抑制mi R-93a的表达，促进垂体瘤细胞中ATG7的表达，从而增强垂体腺瘤的DA敏感性。这一研究为泌乳素腺瘤DA抵抗的分子机制提供了新的见解。另有研究发现，侵袭性生长激素型垂体腺瘤（growth hormone-secreting pituitary adenom,GHPA）患者体内的H19表达显著高于非侵袭性GHPA患者，提示H19可能是GHPA恶性肿瘤和患者预后的潜在标志物[27]。

3、Lnc RNA H19与脑血管疾病

3.1 脑缺血

缺血性脑卒中（ischemic stroke,IS）是脑血液循环障碍导致脑血管出现阻塞或狭窄性闭塞而引起的一种脑血管疾病，通常发病急、变化快并伴随神经功能损伤。研究显示，lnc RNA H19可从细胞自噬、炎症反应、细胞凋亡、血管生成以及神经修复等途径参与缺血性脑卒中的致病过程。

3.1.1 细胞自噬：

研究发现Lnc RNA H19的表达在大鼠脑缺血-再灌注中上调，且在体外细胞中氧糖剥夺-再灌注（oxygen-glucose deprivation/reperfusion,OGD/R）上调，下调Lnc RNA H19可通过上调DUSP5抑制ERK1/2并抑制自噬激活保护细胞活性，减少细胞凋亡[28]。

3.1.2 炎症反应：

Wang等[29]研究表明H19敲低阻断了OGD驱动的M1小胶质细胞极化，同时逆转了OGD诱导的组蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylase 1,HDAC1）上调、乙酰组蛋白H3和乙酰组蛋白H4的下调，H19可通过驱动HDAC1依赖的M1小胶质细胞极化促进神经炎症。H19通过负反馈作用于mi R-138-5p间接调控p65的表达，促进脑缺血-再灌注损伤和炎症反应[30]。此外，Li等[31]发现H19可海绵结合mi R-29b以增加肿瘤坏死因子6(C1QTNF6）的表达，促进白细胞中IL-1β和TNF-α的释放，加重炎症反应，进一步加剧血-脑屏障破坏，加重脑缺血性损伤。

3.1.3 细胞凋亡：

H19竞争性结合mi R-19a可加强DNA结合抑制因子2(inhibitor of DNA binding 2,Id2）的表达，进而导致神经损伤，通过H19-mi R-19a-Id2轴作用可调控缺氧/缺血诱导的神经元凋亡[32]。Gao等[33]发现H19通过海绵吸附抑制mi R-19a-3p的表达，从而上调PTEN，通过PTEN/Akt信号通路加重I/R或OGD/R引起的氧化应激和细胞凋亡。另有研究表明H19可能有助于缺血性脑卒中后的功能恢复。敲低H19可增加p53的水平，进而诱导促凋亡基因Bax和Cleaved钙蛋白酶Ⅰ的表达，抑制抗凋亡基因，如Bcl-2的表达，过表达的H19通过调节p53信号通路阻止缺血性卒中后的神经发生，同时可促进内源性神经干/祖细胞（neural stem/progenitor cells,NSPCs）增殖、细胞周期进程和分化，并保护其免受OGD/R诱导的细胞凋亡[34]。

3.1.4 血管生成：

抗酒石酸酸性磷酸酶5(tartrateresistant acid phosphatase 5,ACP5）在人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）中表达。研究证明ACP5是H19的直接靶标，H19过表达上调ACP5蛋白水平，影响内皮血管细胞的增殖和凋亡，引起动脉粥样硬化，进而增加缺血性脑卒中的发病风险[35]。

3.1.5 神经修复：

Fan等[36]研究发现H19是局灶性脑缺血大鼠脑室下区（subventricular zone,SVZ）神经干细胞（neural stem cells,NSCs）中上调最高的Lnc RNA，敲低H19则抑制神经干细胞的增殖并阻断其分化，从而抑制脑缺血后的神经发生。同时，研究发现缺血性脑卒中后OGD诱导Lnc RNA H19上调，通过竞争性结合mi R-423-5p调控NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3）促进NSCs凋亡，进而影响其神经发生能力[32]。Hu等[37]研究证明抑制Lnc RNA H19增加了胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1,IGF1R）的表达并激活其介导的m TOR通路，促进缺血性脑卒中后的轴突萌芽以及功能恢复。同时，lnc RNA H19可通过外泌体从神经元转运到星形胶质细胞，通过let-7a调控IGF1R的表达[28]。

3.2 脑出血

虽脑出血（intracerebral hemorrhage,ICH）占脑卒中比例不高，但其具有极高的病死率及严重神经功能缺损，临床上根据出血原因将其分为原发性和继发性。Chen等[38]的研究首次表明Lnc RNA H19表达在体外ICH细胞模型中上调，发现敲低H19可通过结合mi R-106b-5p直接靶向ACSL4参与ICH损伤的调控，抑制脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelial cell,BMVEC）增殖并促进铁死亡，进而防止脑出血发生。Mao等[39]以体内实验作为重点，证明Lnc RNA H19在ICH大鼠的脑组织中高表达，同时证明H19可通过激活核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB）通路导致神经损伤，释放炎症因子，加剧氧化应激，进一步加重ICH大鼠脑损伤。对于H19通过调控何种途径激活NF-κB通路尚需进一步研究阐明。

3.3 缺氧缺血性脑病

缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE）又称缺氧缺血性脑损伤，是指一种新生儿期大脑缺氧引起的脑损伤，也是引起一系列新生儿神经系统残疾及死亡的主要原因。Zhu等[40]研究发现过表达的H19作为miR-29b的海绵分子，可通过正向调控Akt3/mTOR通路改善新生缺氧缺血性脑病大鼠脑组织，减轻神经损伤。研究发现H19过表达下调mi R-107，一方面促进VEGF表达，减少神经元凋亡并改善缺氧缺血性脑病的认知功能障碍[41]，另一方面促进Wnt/β-catenin和PI3K/Akt通路的活化，从而减轻缺氧诱导的神经干细胞损伤[42]。相反，有研究证明H19可通过海绵吸附mi R-130a-3p促进死亡相关蛋白激酶1(death-associated protein kinase 1,DAPK1）的表达，从而加重缺氧缺血性脑损伤[43]。

4、Lnc RNA H19与脊髓损伤

脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）是一种严重的神经破坏性疾病，可导致感觉、运动和自主神经的功能障碍[44]。H19被证明在脊髓损伤中高表达。Li等[45]研究证明，抑制Lnc RNA H19可通过上调mi R-370-3p阻断NF-κB通路，减轻脊髓神经元凋亡。另一项研究发现抑制H19可减轻OGD对细胞活力和凋亡的影响，同时下调EZH2和Notch相关因子的表达，促使脊髓损伤大鼠康复[46]。Gu等[47]发现敲低H19通过靶向mi R-325-3p调控NEUROD4的表达，进而减轻脊髓损伤后脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导的小胶质细胞凋亡和炎症。Li等[48]研究表明下调H19竞争性结合mi R-1-3p抑制趋化因子（C-C motif ligand 2,CCL2）的表达，减弱了LPS刺激对星形胶质细胞增殖和活化的促进作用，促进了脊髓损伤的修复。Guo等[49]发现敲低H19通过上调mi R-181a-5p靶向HMGB1减轻脊髓缺血/再灌注损伤（spinal cord ischemia-reperfusion injury,SCI/R）诱导的病理损伤、凋亡以及炎症。多项研究强调了H19在脊髓损伤中的重要作用，可为治疗脊髓损伤提供新靶点。

5、Lnc RNA H19与癫痫

癫痫是一种由多原因引起的大脑神经元异常放电导致的反复发作性神经系统疾病[50]。癫痫的病因繁多、发病机制复杂多样，目前研究尚未明确其发病机制。最近研究发现Lnc RNA H19在癫痫发生、发展中发挥重要作用。Xie等[51]研究提示下调H19通过海绵吸附mi R-29a-3p及NF-κB信号通路调节P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）的表达，减轻癫痫持续状态（status epilepticus,SE）大鼠海马的神经损伤。李华晓等[52]研究发现敲低Lnc RNA H19可能通过激活PI3K/Akt通路抑制癫痫海马神经细胞的自噬，从而改善癫痫神经元损伤。颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy,TLE）作为一种常见的局灶性癫痫，以海马硬化及海马神经元损伤为特征。Han等[53]研究发现H19在颞叶癫痫潜伏期显著上调，加重SE诱导海马神经元的损伤和神经胶质细胞活化，进一步表明H19可能作为竞争性内源RNA海绵结合mi RNA let-7b，既可通过调控Casp3表达SE诱导的海马神经元丢失和细胞凋亡，又可通过靶向Stat3诱导海马胶质细胞活化和炎症反应，进一步加重癫痫发作、记忆障碍和苔藓纤维出芽。

6、总结与展望

随着研究的不断进展，Lnc RNA H19被证实与中枢神经系统疾病的发生、发展有密切关系。本文对H19在多种中枢神经系统疾病中的作用机制进行总结，证明H19可从多种途径参与中枢神经系统疾病的细胞自噬、氧化应激、炎症反应、细胞增殖迁移、细胞凋亡以及血管生成等一系列生理病理过程。Lnc RNA H19可作为一种潜在的诊断和预后生物标志物，为临床治疗中枢神经系统疾病提供新靶点和思路，但Lnc RNA H19与中枢神经病理性疼痛、脑炎、多发性硬化等其他常见中枢神经系统疾病的作用关系还尚待明确，仍需继续深入研究。

参考文献:

[4]崔璨,苏增锋.阿尔茨海默病的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2023,26(1):123-127.

[13]廖园园,徐俊,熊尚峰,等.胶质瘤中真核生物翻译起始因子4A1的生物信息学分析[J].中国实用神经疾病杂志,2022,25(4):409-414.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(编号:82174484,81973932);江苏省中医院高峰学术人才项目(编号:k2021rc24);江苏省第六期“333高层次人才培养工程”;江苏省中医院专项课题(编号:Y2022ZR20);

文章来源:田烨楠,吕鹤群,冯瑶婷等.长链非编码RNA H19在中枢神经系统疾病中的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(01):113-118.