急性脑梗死(Acute Cerebral Infarction, ACI)是最常见的卒中类型，随着中国人口不断老龄化，ACI的发病率和死亡率有持续增高的趋势，严重影响患者生活质量，加重社会医疗负担[1]。静脉溶栓治疗是目前ACI最有效的药物治疗手段，能使暂时失去脑功能的区域重新得到血氧供应，挽救缺血半暗带，对预后恢复意义重大[2]。尿激酶和阿替普酶作为静脉溶栓的第一代及第二代药物在临床中应用广泛，各有利弊。本文就尿激酶和阿替普酶静脉溶栓治疗ACI的临床研究进展做一简要综述。

1、尿激酶

1.1 药理作用

尿激酶是从新鲜人尿中提取的一种能激活纤维蛋白溶酶原的丝氨酸蛋白水解酶，它可将纤溶酶原中的精氨酸560-缬氨酸561间的肽键断裂而转变为纤溶酶，进一步降解纤维蛋白凝块，发挥溶栓作用。

1.2 尿激酶治疗ACI的发展历程

20世纪70年代，有研究者们尝试用尿激酶作为第一代纤溶剂对血栓栓塞性脑卒中患者进行溶栓治疗[3],实验发现尿激酶没有显著改善临床疗效，并且增加了溶栓后脑出血的风险，因此临床上未得到普及。2001年，我国“九五”攻关课题开展了“ACI(6 h以内)尿激酶静脉溶栓治疗”的第一阶段实验[4],参考了国外的实验经验，严格控制适应证、禁忌证，在1996年11月 ～ 1998年6月之间15个研究中心中共409例纳入分析。给予治疗组患者50 ～ 150万单位尿激酶30 min内静点，采用欧洲卒中量表(The European Stroke Scale, ESS)评估溶栓前，溶栓后2 h、24 h、3 d、7 d、14 d、30 d 和90 d神经功能恢复情况，并记录各种不良反应及并发症。结果发现溶栓后ESS 分值迅速增加，尤其在 24 h内更为显著，同时，ESS分值的增加与时间窗呈负相关。时间窗也是再次瘫痪的重要危险因素：发病6 h后接受溶栓治疗的患者再次瘫痪发生率为6 h内溶栓患者的1.92倍。非症状性脑出血发生率为4.65%,症状性脑出血发生率为3.91%;死于症状性脑出血患者占1.90%。以上数据均低于重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓结果。总死亡率为12.22%,其中多数死于大面积脑梗死形成的脑疝。初步证实了国产尿激酶治疗超早期ACI患者的疗效及安全性。2002年，第二阶段实验将465例ACI患者随机分为3 组[5]:A 组患者给予150万单位尿激酶30 min内静脉滴注；B 组患者给予100万单位尿激酶，用法同前；C 组患者静点生理盐水，用法同前。结果显示，A 组和B 组从溶栓后第7 天直到第90天ESS 分值一直显著高于C 组，时间窗在3 h以内者A 组与B 组在第90天时ESS 得分接近，这说明如果患者在3 h内接受溶栓治疗，则尿激酶用量 100 万单位的远期效果与150 万单位相近，而且出血的风险小于 150 万单位；但时间窗在3 ～ 6 h则A 组疗效显著优于 B 组。两治疗组中出血发生率及死于脑内出血的患者比例与安慰剂组相比未得出显著性差异，但因出血例数及死于脑出血的例数太少，仍须进一步观察。第二阶段实验进一步说明了发病6 h内的ACI患者接受100 ～ 150万单位的尿激酶剂量溶栓治疗是安全、有效的，并写入了中国ACI治疗的临床指南[6]。

由于尿激酶对纤维蛋白缺乏特异性，因此临床上常用较大剂量进行溶栓治疗以提高疗效，但大剂量尿激酶可能增加出血的风险。2020年的一项临床研究选择使用100万单位尿激酶以降低出血的风险。研究结果显示小剂量尿激酶静脉溶栓能减轻患者的神经功能缺损程度，改善患者预后，且出血并发症更少，同时患者的血液流变学指标全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、血浆黏度、纤维蛋白原均显著降低[7]。除治疗剂量外，白文等通过Logistic 回归分析发现年龄>60岁、治疗超时间窗(发病至治疗时间>6 h)、有急性脑梗死病史及家族史、合并高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病既往病史、入院美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分>15分、吸烟饮酒史>3年、习惯性熬夜均是ACI患者尿激酶静脉溶栓治疗不良预后发生的独立危险因素，联合应用活血化瘀类中药可发挥一定的保护性作用[8]。

一项前瞻性研究将96例发病6 h内的ACI患者随机分为对照组和尿激酶组，对照组给予拜阿司匹林联合氯吡格雷治疗，治疗组给予尿激酶100万单位静脉溶栓治疗[9]。研究结果表明治疗组总有效率显著优于对照组(89.58%比72.92%),治疗后治疗组NIHSS 评分、改良Rankin评分量表(mRS)评分低于对照组，简易智力状态检查量表(MMSE)评分、日常生活能力表(ADL)评分高于对照组；治疗组出血并发症发生率为6.25% 较对照组的20.83% 显著降低。结果证实了尿激酶组的疗效及安全性优于对照组，同时该研究对比了治疗前后患者的血清脑源性神经营养因子(Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF)、胰岛素样生长因子-1(Insulin-like Growth Factor 1,IGF-1)、神经组织受损标志物：神经元特异性稀醛化酶(Neuron Specific Enolase, NSE)和S100β、炎性因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、高敏C反应蛋白(hsCRP)、抗氧化指标：超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)以及脂质过氧化产物：丙二醛(Malondialdehyde, MDA)。结果显示两组治疗后BDNF、IGF-1、SOD均较治疗前显著升高，NSE、S100β、TNF-α、hsCRP、MDA均较治疗前显著降低，且尿激酶组较对照组更显著。以上结果可证实尿激酶能够通过抑制炎性反应和氧化应激，减轻神经组织损伤，促进神经功能恢复。

综上，目前国内已有多项实验证实了尿激酶静脉溶栓治疗ACI的疗效及安全性[4,5,7,10,11,12],同时发现了其对神经营养因子分泌、抑制炎症和氧化应激均有一定的作用[9],具有很好的发展前景。临床中应用时应严格控制禁忌证、个体化选择药物剂量、对具有溶栓后出血危险因素的患者实施针对性控制以降低溶栓后出血的风险。

2、阿替普酶

2.1 药理作用

阿替普酶是通过基因工程方法合成的重组组织纤溶酶原激活物(recombinant tissue-type Plasminogen Activator, rt-PA)。rt-PA的溶栓机制是通过其赖氨酸残基选择性结合在纤维蛋白上，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，将其转变为纤溶酶，进而起到溶栓作用。

2.2 阿替普酶治疗ACI的发展历程

1995年，美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)实验[13]显示，与安慰剂治疗组患者相比，发病3 h内给予静脉注射0.9 mg/kg rt-PA的ACI患者，虽然症状性脑出血的发病率增加了6.4%,但治疗组在3个月随访时预后良好率更高，两组的死亡率没有差异。该研究首次通过循证医学研究证实了静脉应用rt-PA可以治疗ACI。基于NINDS试验，欧洲将rt-PA溶栓时间窗规定为症状出现后3 h。而后欧洲急性卒中协作研究(ECASS)Ⅲ实验[14]开始进一步评估了3 ～ 4.5 h的时间窗，将821例患者随机分配到静脉注射rt-PA的治疗组或安慰剂组。结果表明，治疗组3个月时mRS 评分0 ～ 1分的几率为52.4%,安慰剂组为45.2%,证实了rt-PA治疗的时间窗可以在3 h的基础上增加到4.5 h, 但也得出了超过4.5 h给药，风险可能大于收益的结论。

第三次国际卒中实验(the third International Stroke Trial, IST-3)是一项历时10年，最大样本量的溶栓实验[15],实验招募了来自12个国家，156家医院的3035例患者，其中1617例(53%)年龄大于80岁，rt-PA组1515例，对照组1520例。结果显示rt-PA组在7 d内出现症状性颅内出血、死亡的患者比对照组多，但在7d至6个月之间，rt-PA组的死亡人数较少。尽管存在早期不良反应，在发病6 h内进行rt-PA溶栓治疗后6个月患者神经功能显著改善，高龄患者也能从中获益。

对于醒后卒中患者的溶栓治疗，在WAKE-UP实验中，当弥散加权成像(Diffusion-weighted Imaging, DWI)显示出病灶，但液体衰减反转恢复序列(Fluid-attenuated Inversion-recovery, FLAIR)还没有显影时，应用DWI-FLAIR成像不匹配的现象将发病时间未知的患者随机分配到静脉注射rt-PA组或安慰剂组[16]。结果显示rt-PA组患者的预后更好，其中mRS评分为0 ～ 1分的比率为53%,安慰剂组为42%。随后，应用DWI-FLAIR成像不匹配识别患者发病时间在4.5 h内以指导其进行静脉溶栓治疗，在2019年美国心脏病协会/美国卒中协会(AHA/ASA)指南中获得II a 类(中度)推荐[17]。

目前，rt-PA受到了国际医学界的广泛关注，凭借起效快、安全性较高成为了各国溶栓治疗ACI的一线用药。随着医疗技术水平的提高和各项大型临床实验的开展，在影像学技术支持下，rt-PA的溶栓时间窗逐渐延长，更多的ACI患者可以从中受益。

3、对比尿激酶与阿替普酶治疗ACI的临床实验研究进展

尿激酶作为第一代溶栓药物，通过全身纤溶作用诱导血栓溶解，理论上出血风险较高，在国际医学界中不大受关注，但尿激酶能降解血液循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ等，抑制 ADP诱导血小板聚集，提高 ADP酶活性，降低血液粘滞度，促进血栓溶解，可避免早期溶栓后再梗死的发生。同时，尿激酶的价格显著低于国际上广为认可的rt-PA,因此在发展中国家被广泛用于ACI的静脉溶栓治疗。rt-PA是美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMEA)批准为唯一可用于缺血性中风的溶栓药物[18],因其溶栓特异性较高，对全身凝血系统和其他器官的系统性作用微弱，理论上能够降低出血风险。而实际临床应用中，rt-PA有一定的血管再闭塞率，也不可避免会造成颅内和全身系统的出血并发症，同时由于其高成本、治疗窗较短(<4.5h),应用率较低。因此，我国研究者们对这两种药物进行了大量对比研究，以得出ACI患者早期治疗的最佳用药方案。

2014年，一项前瞻性临床研究将65例ACI患者随机分为rt-PA组和尿激酶组，在治疗后的5个月随访中，rt-PA组中1例患者发生出血性脑梗死(3%),尿激酶组中有9例发生出血性脑梗死(27%),出血并发率差异显著[19]。rt-PA具有选择性溶栓作用，即只作用于血栓，对体循环中的纤溶酶原几乎不起作用，这可能是溶栓后脑出血发生率显著低于尿激酶的原因[20]。但林岳的实验结果认为虽然rt-PA治疗ACI的疗效优于尿激酶，但出血风险也高于尿激酶，不过总临床获益显著大于出血风险[21]。综上，两溶栓药物都存在溶栓后出血的风险，由于缺少大样本量的对比研究，实际应用中二者的安全性比较并没有确定的结论，有待进一步证实。

基于不同的溶栓活性和纤溶特异性，一项体外模型研究认为，与尿激酶相比，rt-PA具有较高的血栓亲和力，可以发挥更早、更快的溶栓作用[22],但这种效应并不是持续存在的，再灌注后期尿激酶的溶栓速率和rt-PA一致[23]。鲍宇等的研究发现rt-PA组在治疗后2 h、24 h疗效优于尿激酶组，但在7 d和10 d疗效无显著差异[24]。rt-PA在溶栓后24 h内疗效更好，但两组患者短期预后效果相当，也证实了上述观点。2019年，一项实验将143例患者按发病时间(t)≤1 h, 1<t≤2 h, 2<t≤3 h, 3<t≤4 h, 4<t ≤5 h、5<t≤6 h 分组对及时疗效、短期疗效进行比较，差异有统计学意义；在不同时间窗并发症发生率的比较中，差异也有统计学意义，提示时间窗越短，疗效越好，神经功能恢复越完善，且并发症越少[25]。上述研究说明，rt-PA溶栓速率较快，及时疗效更好，但当发生急性脑梗死时，不管是用尿激酶还是 rt-PA,都应该尽快给予静脉溶栓治疗。

老年人是ACI的好发人群，2020年的一项研究将114例年龄 ≥ 60岁的老年ACI患者分为尿激酶组和rt-PA组进行对比分析，每组57例[26]。通过观察治疗前后的NIHSS评分、Barthel 指数(BI)、血清S100β[27]、神经胶质纤维酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Portein, GFAP)[28]、生长分化因子-15(Growth Differentiation Factor-15,GDF-15)[29]以及不良反应发生率来评估两溶栓药物的有效性及安全性。结果发现，治疗后，rt-PA治疗组总有效率为 94.74%,显著高于尿激酶组的 80.70%;两组 NIHSS 评分均降低，BI 评分均升高，但rt-PA组NIHSS评分低于尿激酶组，BI高于对照组；两组血清S100β、GFAP、GDF-15水平均低于治疗前，且rt-PA组低于尿激酶组；rt-PA组出血发生率低于尿激酶组，差异有统计学意义。以上结果表明，rt-PA静脉溶栓治疗老年ACI患者疗效更佳，同时可降低血清 S100β、GFAP、GDF-15水平，减轻神经损伤，改善神经功能，提高治疗预后，且出血率较低。

随着我国进入老年社会，超高龄(80岁以上)ACI患者发病率逐年递增，目前我国对超高龄ACI患者应用rt-PA和尿激酶静脉溶栓治疗仍存在着争议。陈晶菁等对116例超高龄ACI患者发病3 h内分别实施 rt-PA和尿激酶静脉溶栓治疗的临床资料进行回顾性分析[30]。结果显示，两组治疗后的 NIHSS评分均较治疗前降低，且rt-PA组治疗后各时间点的NIHSS评分均低于同时期的尿激酶组；此外，rt-PA组不良反应发生率为5.2%,低于尿激酶组的17.2%,差异有统计学意义。结果说明了rt-PA静脉溶栓治疗超高龄ACI患者的神经功能缺损效果更为理想，且安全性相对较高。

神经功能轻度缺损的ACI发病率逐年升高，目前对其是否应行溶栓治疗争议很大[31,32,33],传统观点认为不必行溶栓治疗，但临床中也有接受rt-PA或尿激酶溶栓后获益的轻型患者。苏清梅等的实验选择了130例轻型ACI患者，其中12例接受尿激酶治疗，29例接受rt-PA治疗，余89例因各种原因未能接受溶栓治疗的患者为对照组[34]。通过分析患者溶栓后 24 h、3 d、7 d的NIHSS评分和90 d、180 d的mRS评分及治疗期间的出血等不良事件，评估治疗方案的有效性和安全性。结果发现，治疗组患者各时段、各项评分均低于对照组，差异有统计学意义，两治疗组间疗效相当。安全性方面，治疗组轻型出血3例(1例为 rt-PA,2例为尿激酶),溶栓后纤维蛋白原低于0.7g/L 的有7例(rt-PA 静脉溶栓1例，尿激酶溶栓6例),无死亡病例。说明轻症ACI接受静脉溶栓治疗有效且相对安全，但rt-PA相比于尿激酶，静脉溶栓更为安全。

4、结 论

综上所述，应用尿激酶和rt-PA静脉溶栓治疗是目前临床上治疗ACI最为有效的方法，可以有效缓解患者神经功能症状，改善患者预后，降低致残率和死亡率。国内多数实验支持rt-PA疗效更佳，出血风险更低，临床中老龄ACI患者、轻型ACI患者等群体也能安全地获益。对于部分由于经济、时间窗、医院规模等原因无法接受rt-PA治疗的患者，以上的实验也支持了给予尿激酶溶栓治疗这一选择。随着研究的进一步深入，技术水平的继续发展，尿激酶和rt-PA将会在ACI疾病治疗中发挥更大的作用。

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文章来源:张芮瑞,付锦.尿激酶和阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床研究进展[J].心血管康复医学杂志,2023,32(06):652-656.