随着神经重症医学的发展，越来越多的危重症患者脱离生命危险，但抢救后常遗留不同程度的意识障碍（disorders of consciousness,DOC）。由于当前DOC患者的治疗尚无可遵循的临床规范，诊疗过程中家庭成员身心俱疲，同时给社会带来沉重的负担。2018版美国神经病学学会（American Academy of Neurology,AAN）发布的指南指出金刚烷胺仍是目前唯一有循证医学证据的药物[1]，但临床应用及临床疗效仍较为局限。无创神经调控促醒相对传统有创神经调控的方式，具有操作简单、花费少、安全等优势，因此，引起神经康复领域的广泛关注。而对于无创神经调控技术而言，靶点的选择是治疗关键所在，但目前尚未形成统一结论。因此，笔者针对无创神经调控技术在DOC患者治疗中刺激靶点的应用和进展进行综述，旨在为其无创治疗提供新思路。

1、意识障碍及治疗概述

意识障碍是指各种严重脑损伤所导致的意识状态的改变，患者不能或仅能部分对自身及周围环境进行感知，可根据觉醒和觉知损伤程度进行分类。昏迷（coma）患者意识损伤最严重，表现为觉醒、觉知功能全部消失，无睡眠觉醒周期。无反应觉醒综合征[2](unresponsive wakefulness syndrome,UWS，过去称植物状态（vegetable state,VS））患者的意识水平有所提高，患者保留睡眠—觉醒周期，但对自身及周围环境没有认知，无法与他人交流。微意识状态[3](minimally conscious state,MCS）患者意识水平进一步提升，可对自身及周围环境存在有限但明确的感知，进一步细分为不存在交流能力的MCS-和存在交流能力的MCS+。根据意识损伤时间，2018版AAN指南[1]定义急性意识障碍时间<28天，慢性意识障碍时间≥28天，且意识障碍的病程越长，神经功能恢复越慢，促醒的机会越小，患者后期遗留的功能障碍越多，因此尽早地选择合适的治疗方式，对预后具有重要意义。

当前促醒药物治疗方面，循证医学证据表明金刚烷胺200—400mg/d可提高脑外伤后认知和觉醒水平[1]。高压氧治疗、传统中医药治疗等在促醒治疗中也起到一定的作用。神经调控技术是指采用物理（电、磁、光、超声等）或化学手段对神经系统邻近或远隔部位的神经元或神经网络信号的转导发挥兴奋、抑制或调解作用。根据刺激方式不同可分为无创及有创神经调控，主要包括以经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）及经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation,t DCS）、低强度聚焦超声刺激（Low-intensity focused ultrasound pulsation,LIFUP）为典型代表的无创调控技术，以脊髓电刺激（spinal cord stimulation,SCS）、脑深部刺激（deep brain stimulation,DBS）为代表的有创调控技术。无创神经调控技术因操作简单、花费少、安全等优势，近年来引起神经康复领域的广泛关注。

2、基于意识网络的无创神经调控刺激靶点的研究进展

当前对于意识产生理论的探索中，主要形成“前脑理论”与“后脑理论”两种[4]:Cleeremans等[5]提出的高阶理论（higher order theory,HOT），强调前皮层区域，尤其是前额叶皮层，因为其与复杂的认知功能有关。与HOT理念不同，Tononi等[6]提出的信息整合理论（integrated information theory,IIT）将意识主要与后部区域（包括顶、颞、枕叶区域）联系起来，认为该区域表现出的神经解剖学特性非常适合产生高水平的综合信息。

意识障碍的相关神经机制假说以“Mesocircuit”[7]备受关注，其提出丘脑-额叶-顶叶、枕叶、颞叶感觉皮质的连接是意识的基本环路，环路传递受阻将导致患者产生意识障碍[8]，神经影像学研究也对该假说的效能给予相应验证[9,10]。调控刺激环路中的相应靶点，影响脑内代谢及神经元兴奋情况，可能是促醒治疗中的关键。

3、无创神经调控靶点的选择

3.1 背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)

背外侧前额叶皮层位于Brodmann分区的9区和46区，根据脑电图10-20系统电极帽定位，左右侧DLPFC区分别位于F3、F4电极处，与广泛的额顶叶皮层、丘脑及脑干存在紧密联系[11]，可能影响执行功能、工作记忆、决策和行为控制等过程[12,13]。

左侧DLPFC区是当前无创神经调控中最常见的刺激靶点，Bai等[14]应用TMS-EEG来评估单次左侧DLPFC阳极t DCS刺激20min后的皮质兴奋性变化，发现t DCS可以有效调节DOC患者的皮质兴奋性，且MCS患者与VS患者的时空域兴奋性变化时间窗不同。单次左侧DLPFC区t DCS刺激后，虽然患者未出现明显的行为改善，但发现t DCS不仅能调节受刺激区域的大脑活动和连通性，并传递到更远的区域[15]。Han等[16]的研究对11例VS/UWS及8例MCS患者进行连续5天的左侧DLPFC区t DCS刺激，发现左额顶枕θ频段锁相值（phase locking value,PLV）及顶枕区的功率谱密度（power spectral density,PSD）变化[17]与CRS-R评分的变化呈正相关。且随着刺激次数的增加，反应组患者PLV值呈上升趋势，且在双额内区8—13Hz频段PLV增加的患者在3个月后随访中出现更好的预后结果。因此t DCS治疗存在累积效应，重复刺激可能给患者带来更多受益。Feng等[18]的系统评价证实t DCS作用于左侧DLPFC能产生更好的行为结果，尤其在MCS患者治疗中的效果更明显，Liu等[19]的研究进一步证实了该结论。可见，t DCS改善DOC患者意识的机制可能与大脑区域功能连接的增加相关，且功能连接性的增加可能是预测长期预后良好的指标。

相关文献中也对右侧DLPFC进行报道，Louise等[20]的研究首次在1例VS/UWS患者证实了10Hz右侧DLPFC刺激的安全性及有效性。Naro等[21]研究通过对10例VS/UWS患者进行单次右侧DLPFC刺激后发现，发现3例患者的临床评分显著提高，且临床的改善与大脑连接的短期重塑相关。而后Jang等[22]发现该部位刺激后不仅CRS-R评分改善，且弥散张量成像显示r TMS的应用时间越长，右侧前额叶神经束的体积增加越多，提示TMS刺激促进病变结构的重塑。值得注意的是，上述研究中右侧DLPFC区刺激的VS/UWS患者均取得较明显改善，提示该靶点对VS/UWS患者可能有较好效果，但病例报道及单次刺激本身具有局限性，需要更多的研究证实。

由此可见，左侧DLPFC在t DCS中应用广泛，而右侧DLPFC在TMS中应用较多，且DLPFC区在t DCS及TMS对于DOC患者的神经调控中均取得较好的疗效（对MCS患者的疗效优于UWS/VS患者）。DLPFC区可能是促醒的重要刺激靶点，但上述研究中刺激频率、治疗周期等差异较大，尚不能形成确切证据，仍需多中心大规模随机对照试验加以验证。

3.2 初级运动皮层（primary motor cortex,M1)

M1区位于中央前回和中央旁小叶前部的Brodmann分区4区和6区。根据10-20脑电帽系统定位，M1区位于C3电极处。M1区对于自主性神经网络运动控制至关重要[23]，与广泛皮层和皮层下组织（尤其丘脑）存在连接，施加刺激可间接产生兴奋效应而DOC患者连接丘脑和M1区纤维的分数各向异性显著减低[24]，并与临床严重程度相关。

He等[25]对3例VS/UWS,2例MCS及1例脱离MCS的患者进行左侧M1区20Hz r TMS刺激，仅1例脑出血病程2个月的VS/UWS患者临床表现出对疼痛刺激的定位，意识水平恢复至MCS状态，表现出良好的EEG反应性（α和β的功率增加较θ和δ更显著）。而在Cincotta等[26]一项交叉设计的随机、假对照研究中，对11例VS/UWS患者左侧M1区进行5天20Hz r TMS刺激后，其CRS-R评分、临床疗效总评量表及半定量EEG均未发生明显变化，且真假刺激组未表现出显著差异，原因可能在于后者研究中患者大都为缺氧性导致的病程较长（9—85个月）的VS/UWS状态，且研究刺激作用周期较短。Liu等[27]的研究中真假刺激组的7例DOC患者（5例MCS,2 UWS/VS）同样未见明显差异，但真刺激组左侧顶叶皮层、颞下皮层和右侧背外侧前额叶皮层中节点的相关功能连接增强，可能是r TMS改善意识的大脑网络基础。研究报告M1区t DCS刺激增加了健康受试者丘脑兴奋[28]，进而推测t DCS可使DOC患者克服反应能力下降的运动缺陷，从而改善他们的康复选择和生活质量。尽管当前M1区作为神经调控的靶点具有较高的关注价值，但大多数研究中DOC患者行为相关改善并不理想，且M1区在t DCS治疗中应用较少，可能间接兴奋效应存在局限性。同时研究中使用的TMS刺激频率多为20Hz，对于DOC患者而言诱发癫痫的风险可能性增加，考虑治疗的安全及有效性，尚需进一步研究提供证据。

3.3 顶枕叶

与后顶叶皮层损伤相比，额叶的损伤概率更高[29]，后顶叶皮层似乎是临床上更佳的刺激部位。当前关于顶枕叶的研究主要集中于楔前叶和角回，其中楔前叶（Brodmann 7区）是顶叶位于大脑半球内侧的部分，与情节记忆、视觉空间处理、自我反省以及意识等一些脑部高级功能有关[30,31,32]。以楔前叶/后扣带回皮质为代表的后内侧皮质作为默认网络的核心结构，与丘脑及默认网络的其他部分之间存在高水平的结构和功能连接[33]，其背侧和后侧亚区与丘脑的纤维连接改变与意识障碍有关[34]。近来，Guo等[35]对在5例VS/UWS及6例MCS患者的楔前叶进行两周t DCS刺激后，全部MCS患者和3/5例VS/UWS患者表现出CRS-R评分提高，且在额—顶叶皮层中EEG一致性提高、δ频段显著降低，进而提示刺激后潜在神经元网络之间的功能连接增加，楔前叶有望成为DOC患者治疗的潜在靶点。Huang等[36]的研究发现该部位治疗可改善意识水平，但效果弱于左侧DLPFC，原因在于认为DLPFC刺激后连通性增强更佳。然而当前对于楔前叶的研究较少，同时额—顶叶靶点效果对比的相关研究也较少，仍需进一步研究证实其的有效性。

角回（Brodmann 39区）位于顶—枕叶交界处，作为默认网络的多模态汇聚中心[37]，与大脑中参与语言、数字处理和空间认知、记忆检索和注意力等一系列过程的区域联系密切[38,39,40]。通过接受初级感觉皮层的输入，并整合多模态的感觉信息[38,41,42]，与意识水平呈正相关[39,40]。角回位于大脑的凸面，与扣带皮层相比其位置可被TMS调控靶向。Legostaeva等[43]的研究对16例VS/UWS及22例MCS患者给予角回20Hz的r TMS刺激后，发现其中19例MCS患者的CRS-R总分提高，意识水平改善。因此，对于MCS患者，左侧角回很可能有效刺激靶点，然而对于VS/UWS患者，仍需进一步证实。

3.4 丘脑

丘脑作为大脑深部的灰质结构，在调节中枢神经系统的分布网络中起着极其关键的作用[44]。丘脑与脑干、基底节和大脑皮质相连，参与上行网状激活系统、Mesocircuit环路和额—顶网络等神经环路和神经网络。研究中DOC患者的背内侧丘脑亚核与默认网络的功能连接性显著下降[45]。神经病理解剖报告[46]和全脑成像[47]表明，丘脑损伤可能是导致意识障碍的主要机制。丘脑核作为有创神经调控DBS治疗意识障碍的重要靶点[48,49,50]，相关DBS研究中患者行为学量表改善，意识水平恢复[51]，一定程度上证实丘脑刺激的有效性。然而丘脑位置相对较深，诸如传统的TMS线圈、t DCS电极无法直接作用于该部位，LIFUP通过超声波作为能量来源，具有高穿透性、高空间分辨率的特点，可作为丘脑刺激的神经调控工具。

2016年，Monti等[52]首次将LIFUP应用到1例MCS患者的中央丘脑后，患者表现出新的运动反应以及可重复执行指令，并能进行准确交流，且患者未发生任何不良事件。不仅证实该治疗的有效性，也观察到其安全性和良好的耐受性，而后的研究也证实先前结论[53]。近来，该团队又将LIFUP技术应用到11例急性DOC患者（2例Coma,3例VS/UWS,6例MCS患者）中，患者治疗前后在行为学方面表现出明显改善，丘脑的连接性改变与LIFUP刺激后CRS-R指数改善呈正相关[54]。然而，f MRI成像中额叶皮层和基底神经节的血氧水平依赖信号与基线相比降低似乎未表明恢复，仍需进一步研究证实。可见，丘脑对于急性或慢性DOC患者都可作为一个可选择的刺激靶点。然而该团队的研究中，患者评估大都局限于行为量表且缺乏对照组，仍需大样本及更客观的脑电图、神经影像学资料证实该治疗靶点的有效性。同时由于丘脑位置较深，需要影像辅助下的精准定位，一定程度上可能限制临床的广泛应用。对于刺激参数的选择，仍是未来研究中值得探讨的关键。

3.5 小脑

小脑位于脑桥及延髓的后方，占据后颅窝的大部，可作为重要的运动调节中枢，保持自主运动的协调。与传统意义的小脑功能不同，研究发现小脑可将动觉、本体感觉的信息经由中央环路传送至丘脑—额叶网络[55,56,57]。Aloi等[28]研究中对22例右利手健康志愿者进行小脑阴极t DCS刺激后，使用f MRI动态因果模型描述刺激后大脑的活动以及对命令响应中简单拇指简单的运动变化。发现小脑阴极刺激增加了丘脑到M1的兴奋性耦合，通过皮层区域成功地调控命令执行过程中的丘脑—皮层的连接，间接证实小脑可能是潜在的意识调控刺激靶点。一项案例报告研究对1例MCS患者进行为期3个月（每周3次，20min/次）的小脑阳极、右侧C4阴极t DCS刺激治疗后[58]，患者的CRS-R评分改善且左侧上肢屈肌肌张力降低。进一步研究发现。在MCS患者中刺激小脑的5Hz振荡t DCS可以调节患者额顶网络中功能连接相关的变化，并与CRS-R评分的改善呈正相关[59]，表明小脑在DOC患者的促醒治疗中具有一定应用价值。

3.6 多靶点联合刺激

研究中，单靶点t DCS可以影响局部或远隔网络[60,61]，该改变主要基于患者相对完整的远隔神经网络。由于慢性DOC患者的神经网络损伤较严重，单靶点刺激是否足以唤醒整个意识网络是未知的，而多靶点刺激是否更有利于DOC的恢复尚不清楚，指南中推荐尝试使用多靶点的调控方式[62]。Straudi等[63]的研究中，对8/10例MCS患者进行10次双侧M1阳极t DCS后，出现新的意识临床体征，并在最后一次随访中检测到明显的CRS-R改善，同时治疗结束时行为指数和EEG指数之间存在显著相关性。Martens等[64]研究采用随机双盲假对照交叉试验的设计，根据国际10-20EEG系统将阳极放置在F3—F4和CP5—CP6对双侧额顶叶区域进行刺激，阴极放置在Fp2—Fpz和O1—Oz的前额叶和枕叶区域。探索多靶点t DCS对46例DOC患者（17例VS/UWS,23例MCS及6例EMCS）的行为和电生理影响，患者在组水平上未表现出t DCS治疗后明显行为学改善。然而在真刺激组中，t DCS刺激后患者低频段EEG复杂性显著增加，CRS-R总分的提高与该频段的基线复杂性降低相关。个体层面上，真刺激组5例患者出现意识相关的新行为。Zhang等[65]研究试验组在常规促醒康复的基础上，依次选取前额、左右侧额颞顶及左侧DLPFC区共进行80次的t DCS治疗后，非线性脑电分析发现患侧半球的局部网络及健侧半球局部网络和远隔额顶网络的连接增强，且慢性DOC患者的行为反应和预后显著改善。然而单中心、历史对照的研究同样具有局限性，今后仍需大样本多中心随机对照试验，需要进一步和单靶点对比验证，为临床应用提供可信度高的循证医学证据。值得注意的是，上述研究中多靶点的选择大都涉及额—顶叶网络皮质，刺激可能引起广泛的皮层兴奋，进而达到治疗效果。尽管当前尚无多靶点TMS在DOC患者的应用，但在2019版经颅磁治疗指南中[66]，以C级证据推荐多靶点r TMS可能有效改善轻度/早期阶段阿尔茨海默症患者的冷漠、记忆、语言和认知功能。无创多靶点神经调控可能成为未来促醒调控治疗中的焦点，然而多靶点的选择及刺激顺序、刺激疗程仍是值得探讨的关键。

4、小结与展望

本文重点介绍了意识障碍康复促醒领域中无创神经调控技术的刺激靶点及其临床应用效果进展，可见不同靶点及技术为当前DOC患者的治疗及预后带来尝试和希望。然而，对于研究者而言，针对DOC患者情况个性化选择最佳刺激靶点仍是悬而未决的困惑。未来研究中应关注的关键点是：(1)鉴于单一靶点的现有研究数量有限，刺激靶点的疗效仍有待多中心、大样本的随访研究进一步证实。(2)研究中DOC患者的年龄、病因、病程以及颅脑损伤严重程度并不统一，进一步研究中可能需要分层分析。(3)意识环路连接改变，临床研究中应积极运用神经电生理及神经影像学的技术进行采集分析，使评估结果更加客观。(4)根据患者脑电动态特征，设计个性化闭环方法，研究意识障碍的多靶点联合无创干预性技术可能带来更优效果。相信在不久的将来，在精准无创神经调控治疗的帮助下，DOC患者能获得更高促醒率，减轻家庭及社会的负担。

参考文献:

[8]李玲玲,张劼,罗本燕.丘脑亚区及相关环路在意识加工和调节中的作用[J].临床医学研究与实践,2022,7(26):190-193.

[62]张皓,凌锋.慢性意识障碍康复中国专家共识[J].中国康复理论与实践,2023,29(2):125-139.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(82102658,81873723);科技部科技创新项目(2030+2021ZD0204300);北京市医院管理中心“青苗”计划专项经费资助项目(QML20230813);

文章来源:李艳华,张晔,万小萍,等.意识障碍患者无创神经调控刺激靶点的研究进展[J].中国康复医学杂志,2024,39(07):1048-1053.