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降钙素基因相关肽受体拮抗剂治疗偏头痛急性期的进展

2024-08-30 72 上传者：管理员

摘要：传统偏头痛急性治疗药物存在疗效持续时间短、疗效不佳、治疗响应不充分等诸多不足，且可能引起药物过度使用性头痛。近年来，以降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)为靶点的新型药物弥补了传统药物的不足，为偏头痛急性治疗提供了全新的选择。本文回顾分析了近年来包括瑞美吉泮、乌布吉泮和扎维吉泮在内的3种新型小分子CGRP受体拮抗剂用于偏头痛急性治疗的临床研究，为进一步了解此类治疗药物的疗效及安全性提供参考。

关键词：
CGRP
NSAIDs
偏头痛
小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂
急性治疗
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偏头痛是全球第二大神经系统致失能性疾病，其临床特征为反复发作性、通常为单侧搏动性、中重度头痛，头痛时间一般持续4～72 h, 常伴有诸多令患者困扰的症状，包括恶心、呕吐、畏光和畏声等[1]。偏头痛会增加焦虑、抑郁、睡眠障碍等多种疾病的发生风险[2],且与心血管疾病死亡率增加相关[3],造成巨大的社会和经济负担[4]。使用偏头痛药物进行治疗的目的是缓解症状及改善失能(急性治疗)和/或减少头痛发作的频率以及严重程度(预防治疗)。既往用于偏头痛急性治疗的药物包括非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs)及其他镇痛药等非偏头痛特异性治疗药物，另外还包括曲坦类偏头痛特异性治疗药物。然而，约1/3的患者对曲坦类药物治疗反应不足，20%及以上偏头痛患者因共病心血管疾病导致存在曲坦类药物用药禁忌，无法使用此类药物。此外，因不规范使用NSAIDs和曲坦类药物而出现药物过度使用性头痛(medication-overuse headache, MOH)的患者也不在少数[5-7]。近年来，国内外偏头痛领域相关研究进展迅速，特别是降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)等新治疗靶点的发现，推动国内外偏头痛诊疗指南更新，为偏头痛治疗提供全新选择。本文回顾分析近年来小分子CGRP受体拮抗剂用于偏头痛急性治疗的前沿进展、重要临床研究结果和最新的偏头痛治疗理念，为临床医生进一步了解此类治疗药物的疗效、安全性和临床特点提供参考。

1、偏头痛急性治疗目前存在的问题与不足

随着对偏头痛规范化诊疗需求的提升，许多学者发现偏头痛急性治疗仍存在诸多问题和不足。

1.1 传统偏头痛急性治疗药物疗效持续时间短、疗效不佳或治疗响应不充分

一项来自美国和瑞典的研究显示，服用偏头痛急性治疗药物(曲普坦类和其他传统镇痛药物)达到最大限度缓解后，高达61%的患者出现疼痛复发或加重，42%的患者需要重复给药[8]。我国一项研究显示，42.5%的偏头痛患者对采取的治疗未充分应答[9]。以曲普坦类药物为例，有研究显示30%～40%的患者接受曲普坦治疗后对药物响应不足[10],17%～40%的患者在用药后24 h内出现偏头痛复发，患者在一次偏头痛发作中可能经历多次头痛复发(最多可达4～5次),需要反复使用补救药物[11]。

1.2 传统偏头痛急性治疗药物可能导致药物过度使用(medication overuse, MO)及MOH

传统偏头痛急性治疗药物疗效不佳、使用不规范或药物不良反应易导致患者头痛复发而频繁使用药物，引起MO。一项针对美国偏头痛患者的研究显示，服用曲普坦类、阿片类和巴比妥类药物的患者更容易导致MO[12]。在中国，11.7%的偏头痛患者存在MO[13]。MO患者可能由于头痛慢性化及偏头痛发作频率异常升高，进一步发展为MOH[14]。截至目前，MOH影响全球约6 300万人，据国际流行病学调研结果显示，MOH在普通人群中的患病率为0.5%～7.2%,在头痛中心就诊的患者中患病率为30%～50%[15]。传统急性治疗药物长期使用易导致MOH,如单纯镇痛药物使用时间≥15 d·月-1;麦角胺、曲普坦、阿片类药物或复方镇痛药物使用时间≥10 d·月-1;不同类型药物联合使用时间≥10 d·月-1[1]。曲普坦类、地坦类、阿片类、麦角类药物等为受体激动剂，长期使用可引起受体脱敏和/或下调[16],导致中枢敏化和神经可塑性变化，引起神经递质/神经肽释放增加，进而引起MOH[17-18]。与其他药物相比，曲普坦类药物诱发MOH的速度更快、所需剂量更低[19]。

1.3 传统急性治疗药物无法满足“双重获益”需求

传统偏头痛急性治疗药物，如曲普坦类、NSAIDs等均只能缓解偏头痛发作症状，不能从根本上减少偏头痛发作及复发频率[20]。欧洲一项患者调研结果显示，偏头痛患者最期待的治疗效果是在快速缓解疼痛的同时能够有效减少偏头痛复发[21]。从偏头痛急性治疗目的和策略的角度来看，在快速有效控制偏头痛发作的同时，也应关注长期治疗过程中能否有效减少偏头痛发作及复发频率。然而，目前常用的传统偏头痛急性治疗策略尚无法满足“双重获益”需求，即无法达到“快速有效缓解症状”和“降低头痛发作频率、减少急性期用药量”的双重目标，而以CGRP为靶点的偏头痛新型治疗药物为实现“双重获益”提供更多可能。

2、 CGRP受体拮抗剂用于偏头痛急性治疗的进展

近年来，随着对偏头痛发病机制的深入研究[22-25],许多临床前及临床研究均表明，CGRP在偏头痛发病机制中起重要作用[26-27]。CGRP是一种强效血管扩张剂，通过结合其受体CGRP-R,激活腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase, AC),增加细胞内环腺苷酸(cyclic adenylic acid, cAMP)水平，导致血管平滑肌松弛和血管扩张，从而引发偏头痛。在偏头痛发作时，三叉神经系统释放CGRP,不仅会导致血管扩张，还会引发神经性炎症。CGRP通过激活三叉神经系统中的CGRP受体，增强痛觉传导，使得疼痛信号放大。此外，CGRP诱导的神经炎症反应会增加血管通透性，使炎性介质更容易渗透到神经组织中，进一步加剧疼痛和炎症反应。CGRP不仅在外周神经系统中发挥作用，长期高水平CGRP还会导致中枢神经系统敏化，降低痛觉阈值，使患者更容易感受到疼痛。以CGRP为靶点的新型药物主要通过阻断三叉神经节内的CGRP信号预防和中止偏头痛发作[28-29]。其中，吉泮类药物作为小分子受体拮抗剂，为偏头痛急性治疗提供更多选择。2019年至今，3种用于偏头痛急性治疗的吉泮类药物陆续经美国FDA批准上市，包括瑞美吉泮(rimegepant)、乌布吉泮(ubrogepant)和扎维吉泮(zavegepant)。吉泮类药物整体安全性较传统止痛药物更高，相对于曲普坦类药物，吉泮类药物不会导致正常血管主动收缩，也尚未见心血管用药禁忌[30-31];相对于NSAIDs, 吉泮类药物无消化道出血风险；此外，目前研究尚未发现吉泮类药物存在MOH发生风险[16,32]。

2.1 瑞美吉泮

瑞美吉泮是中国首个上市的吉泮类药物。瑞美吉泮采用全新口崩片剂型(orally distintegrating tablets, ODT),推荐剂量为含服75 mg·次-1,不超过1次·d-1。与传统片剂相比，瑞美吉泮使用更方便且起效更快。瑞美吉泮最大的优势在于快速、有效、持续(48 h)控制偏头痛急性发作症状，同时有效降低偏头痛的发作频率，进而实现偏头痛急性发作频率和服药片数的“双降”[33]。在头痛发作时含服75 mg瑞美吉泮疗效可持续48 h, 而常规偏头痛特异性治疗药物如曲普坦类药物半衰期较短，在一次偏头痛发作过程(4～72 h)中患者需要多次服药。根据利扎曲普坦说明书中的用法用量，推荐成人患者10 mg为起始剂量，若头痛持续或复发，每隔2 h可补药，对于长期用药患者，单次发作需用药30～60 mg(6～12片)。因此，瑞美吉泮的持续疗效不仅可以减少患者在偏头痛发作期间的用药次数，而且不会引起MOH,为偏头痛治疗提供了更优的方案[33]。

4项大型Ⅲ期随机对照临床试验(randomized controlled trial, RCT)证实瑞美吉泮75 mg用于成人偏头痛急性治疗时起效迅速、疗效持久且安全性良好[34-37]。4项研究均显示在共同主要终点[给药后2 h无疼痛、给药后2 h无最困扰的伴随症状(most bothersome symptoms, MBS)患者比例]以及关键次要终点(疼痛缓解、功能恢复正常、补救药物使用、2～24 h及2～48 h持续疼痛消除/缓解)方面，75 mg瑞美吉泮疗效均显著优于安慰剂。瑞美吉泮单次给药45 min即可使疼痛缓解和MBS完全消失；服药60 min后，患者功能恢复正常，疗效可持续48 h。瑞美吉泮不良事件(adverse event, AEs)的发生率与安慰剂相似，大多数AEs为轻度或中度，不经治疗即可缓解，未出现药物相关性的严重不良事件及肝毒性信号。

瑞美吉泮长期按需服药可快速有效改善偏头痛急性发作，同时也可逐渐降低患者平均每月偏头痛天数(monthly migraine days, MMDs)。在BHV3000-201临床研究中，对于基线≥6的MMDs患者进行事后分析(n=1 044),结果显示，按需服用瑞美吉泮的患者MMDs从基线的10.9 d减少到第52周的8.9 d[38]。BHV3000-318临床研究中期分析显示，按需服用瑞美吉泮的患者早在第4周即可观察到MMDs减少，并在12个周期间持续减少，12周时患者MMDs平均减少2.6 d, 20.4%的患者MMDs减少≥50%,41.4%的患者MMDs减少≥30%,同时患者平均每月服用瑞美吉泮片数也逐渐减少[39]。瑞美吉泮治疗偏头痛52周整体安全性及耐受性良好，与既往临床试验结果一致，无肝毒性[40]。

临床研究结果表明，长期使用瑞美吉泮不仅未增加患者发生MOH的风险，而且可减少易引发MOH的药物用量[16,38,41-43]。一项针对大型美国商业索赔数据库的真实世界研究数据分析显示，瑞美吉泮治疗6个月内，平均每个月阿片类药物处方量下降17.3%,38.3%的患者完全停止使用阿片类药物[41]。瑞美吉泮治疗49～52周，使用镇痛药和止痛药的患者比例较基线下降47.7%[42]。另一项研究显示，瑞美吉泮治疗3个月后，在不同随访时间点，MOH时点患病率均下降(-18.0%～-29.2%)[43]。此外，一项事后分析研究结果显示，既往对曲普坦类药物反应不充分的成人偏头痛患者，使用瑞美吉泮仍然有效[44]。

2.2 乌布吉泮

乌布吉泮目前仅在美国获批上市用于偏头痛急性治疗。乌布吉泮是口服片剂，成人剂量通常为口服50或100 mg·次-1,每24 h内不应超过200 mg。ACHIEVEⅠ和Ⅱ是2项随机双盲多中心安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，用于评估口服乌布吉泮治疗急性偏头痛的疗效、安全性和耐受性[45-46]。这2项临床研究结果显示，乌布吉泮单次服药2 h后患者无痛及无MBS的比例均显著优于安慰剂组；在次要终点服药2 h疼痛缓解比例方面，乌布吉泮亦优于安慰剂组；口服乌布吉泮的常见AEs包括恶心、嗜睡和口干。美国的一项Ⅲ期多中心随机双盲安慰剂对照交叉临床试验显示，在偏头痛前驱症状期给予乌布吉泮100 mg, 可减少24和48 h内偏头痛的发作次数，并有效减少功能性障碍[47]。在长期治疗的安全性方面，乌布吉泮按需服药52周安全性和耐受性良好，未发现肝毒性或心血管安全性问题[48]。此外，MOH临床前模型显示乌布吉泮不会诱导潜在致敏[18]。

2.3 扎维吉泮

扎维吉泮是首个鼻腔喷雾剂型的小分子CGRP受体拮抗剂，2023年3月首先在美国获批上市，用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗[49]。根据患者需要，建议剂量为10 mg, 单鼻孔喷雾，24 h内的最大剂量为10 mg(一次喷雾)。美国一项Ⅲ期临床研究显示，扎维吉泮10 mg鼻内用药后2 h无痛(24% vs 15%,P<0.000 1)和无MBS(40% vs 31%,P=0.001 2)的患者比例均显著高于安慰剂组[50]。从次要终点来看，扎维吉泮在用药后2 h疼痛缓解及恢复正常功能和2～48 h持续无痛的患者比例亦显著优于安慰剂[50]。扎维吉泮起效迅速，15 min 即可快速缓解疼痛，30 min后患者功能恢复正常[50]。扎维吉泮常见不良反应包括味觉障碍、恶心、鼻部不适、呕吐。在长期治疗安全性方面，扎维吉泮10 mg按需使用52周，安全性和耐受性良好[51]。扎维吉泮为口服药物治疗无效、希望药物快速起效或因恶心、呕吐而无法口服用药的偏头痛患者提供了新的治疗选择。

3、总结

CGRP及其受体在三叉神经血管系统和中枢神经系统中广泛分布，在偏头痛的发病机制中起重要作用。以CGRP为靶点的新型药物是近年研究热点，已被国内外偏头痛指南推荐用于偏头痛急性和/或预防治疗[52-55],被认为是新一代偏头痛治疗药物。基于目前研究证据，吉泮类药物作为小分子CGRP受体拮抗剂，可以降低发作性偏头痛向慢性偏头痛和MOH转化的风险；在患者管理模式上，按需服药可能实现“双重获益”,即同时达到“快速有效缓解症状”和“降低头痛发作频率、减少急性期用药量”的双重目标。

综上所述，吉泮类药物弥补了传统治疗药物的不足，主要包括三方面治疗优势：药效作用时间长、效果满意，不会导致药物过度使用性头痛，满足“双重获益”需求。因此，CGRP受体拮抗剂为偏头痛治疗提供全新选择，对优化偏头痛个体化治疗具有重要意义。

参考文献:

[52]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会头痛协作组.中国偏头痛诊断与治疗指南(中华医学会神经病学分会第一版)[J].中华神经科杂志,2023,56(6):591-613.

文章来源:王壮,王天晓,张锐,等.降钙素基因相关肽受体拮抗剂治疗偏头痛急性期的进展[J].中国新药杂志,2024,33(16):1676-1680.