在人类和动物中，大麻素(内源性的、植物来源的和合成的)可通过刺激外周或中枢神经系统来影响肠道的主要生理功能。内源性大麻素系统(endocannabinoidsystem,ECS)在外周主要存在于肠道神经系统(entericnervoussystem,ENS)的肌间神经丛和黏膜下神经丛中.这些神经系统是消化道中大麻素的主要作用部位，参与胃肠道多种病理生理过程，例如肠功能的调节、进食行为、活动、疼痛处理和肠道炎症等叫本文简要概述ECS在胃肠道生理学和病理生理学中的作用以及大麻素在胃肠道疾病中的潜在应用。

1、内源性大麻素系统

植物来源的大麻是治疗胃肠道疾病最古老的药物之一，其主要活性成分是$一四氢大麻酚(△—tetrahydrocannabinol,A9-THC),A9-THC主要通过激活大麻素受体(cannabinoidreceptor,CBR)发挥药理作用。CBR主要包括大麻素受体1(canna­binoidreceptor1,CB1R)和大麻素受体2(cannabi­noidreceptor2,CB2R)O在发现CBR后不久，人们分离出两种内源性大麻素受体配体，即花生四烯酸乙醇胺(arachidonoylethanolamine,AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-arachi(lonoylglycerol,2-AG),两者都是花生四烯酸(arachidonicacid,AA)的衍生物.均由膜结合脂质前体合成，称为内源性大麻素(endocannabinoids,eCBs)o2-AG主要由甘油三酯通过膜相关的Ca"敏感性二酰基甘油脂肪酶-a(diacylglycerollipases-a,DAGL-a)和DAGL-/3产生，并在单酯酰甘油脂肪酶(monoacylglycerolli­pase,MAGL)作用下水解为AA和甘油；而AEA是/V-花生四烯酸磷脂酰乙醇胺经由磷脂酶D催化合成，可在脂肪酰胺水解酶(fattyacidamidehy­drolase,FAAH)作用下水解为AA和乙醇胺刈。eCBs与CBR,以及涉及eCBs的合成、运输和降解的酶一起构成了ECSo此外，其他的大麻素受体，如过氧化物酶体增殖物激活受体-a(peroxisomeprolif-erator-activatedreceptor-a,PPAR-a)、G蛋白偶联受体55(G-proteincoupledreceptor55,GPR55)和瞬时受体电位香草酸亚型-1(transientreceptorpo­tentialvanilloid1,TRPV-1),是ECS作用的额外参与者。与其他脂质信号转导相反，eCBs响应去极化和Ca2+内流而按需合成，在人体内进行大麻素基调。ECS在许多生理和病理生理过程中起重要作用，包括调节肠功能、摄食行为、疼痛、肠道炎症、免疫功能和神经保护。

2、内源性大麻素系统与胃肠道疾病

2.1 恶心和呕吐

恶心和呕吐是人与动物用来避免摄入或消化潜在有害物质的防御保护性反应，与岛状皮质的刺激密切相关同。然而，这个神经介导的反应有时表现为疾病症状，并且它们经常表现为多种药物的副作用，特别是那些用于治疗癌症的化疗药物。长期以来，大麻一直被用于防治各种原因引起的恶心和呕吐叫例如：合成的A9-THC衍生物大麻隆目前用于治疗化疗引起的呕吐和食欲不振，该药物通过激活CBR而抑制呕吐反射；而生理条件下体内通过eCBs,特别是通过AEA来调节，维持“大麻素基调”叫Sticht等回研究发现,FAAH抑制剂URB597和MAGL抑制剂JZL184能够通过CB1R和/或CB2R途径减少实验诱导的呕吐，而不会引起典型CBR激动剂的中枢副作用；并且.将外源性2-AG输注到内脏岛叶皮质中，可有效抑制恶心迹象。Limebeer等'嘔岀CB1R激动剂的抗恶心作用可能是通过抑制岛叶皮层的作用来介导的。vanSickle等仙发现CB2R存在于雪貂的背侧迷走神经复合体中，并且参与呕吐的调节。上述研究揭示了大麻素及其受体在调节恶心和呕吐方面的重要作用。其中，通过FAAH和MAGL抑制剂对eCBs降解的药理学干预，来提高细胞内AEA和2-AG的水平，可作为治疗呕吐和恶心的有效策略。

2.2 肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)

IBS是功能性肠病最常见的形式。研究表明IBS的全球患病率在1.1%~45%之间问。虽然IBS被称为功能性疾病，但人们在IBS患者的肠道黏膜中观察到免疫细胞浸润、低度炎症、菌群失衡和上皮屏障功能障碍等病理生理学改变㈣。根据罗马111标准，IBS是一种多因素疾病，包括腹痛、腹胀和排便习惯改变等症状，并且分为以下类型:IBS-C(便秘占优势)JBS-D(腹泻占优势)、混合型和未分类型叫ECS在胃肠道中主要发挥抑制作用：它在生理和病理生理状态下降低胃肠道的运动和分泌，并且还调节疼痛感觉信号的转导叫CBR沿着肠一脑轴分布，特别是在肠道神经系统和迷走神经传入纤维中，能够调节肠道和大脑之间的信息传递叫因此，ECS参与IBS肠道运动、分泌、内脏超敏反应、菌群失调和遗传等多个方面的调节。

2.2.1 IBS肠道运动和分泌

肠道运动模式紊乱是IBS的典型特征,尤其在IBS-D患者中，其表现出结肠高幅度传播收缩和加速运输问。位于肠道神经系统神经元中的CB1R可通过控制乙酰胆碱释放来抑制异常的肌肉收缩,也可作用于非胆碱能兴奋性神经末梢，以减少由电刺激产生的非肾上腺素能及非胆碱能兴奋性反应叫Salaga等卩研究发现，新型外周活性CB1R激动剂AM9405可抑制胃肠蠕动并减轻IBS小鼠模型中的腹痛。基于临床前数据.人们通过CBR激动剂大麻二酚激活CB1R,可降低结肠张力和结肠运动性叫此外，2V-THC衍生物屈大麻酚显示出对空腹结肠运动的抑制作用，特别是在IBS-D和交替的患者中叭在IBS-C患者中，FAAH的表达降低，应用CB1R拮抗剂利莫那班可以增加胃肠道的运动能力叫因此,CB1R拮抗剂可用于治疗阿片类药物引起的便秘和胃轻瘫耳这进一步证实ECS为胃肠道运动提供了基础抑制调节。除了肠道异常运动之外.肠道的分泌失调是IBS的另一个特征。而药物salvinorinA能够通过激活CBR来减轻IBS小鼠模型中结肠运动、分泌和腹痛的。以上研究揭示，CB1R可以调节IBS肠道功能，但其具体调控机制目前尚不清楚。

2.2.2 IBS中的内脏超敏反应

腹痛是IBS的主要症状之一。内脏超敏反应和大脑-内脏感觉传入的异常可能是IBS患者腹痛的主要原因。Salaga等问发现，外周活性CB1R激动剂AM9405可减轻IBS小鼠模型中的腹痛。同样，用于大鼠十二指肠腔的CB1R激动剂也显示出减弱5-務色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)诱导的痛觉过敏，而5-HT在IBS的发病机制中起关键作用㈣。CB1R还可同时激活其他镇痛受体,如CB1R和3阿片受体形成受体异聚体，增加了CB1R信号途径的脱敏作用。

eCBs水平降低也有可能导致内脏超敏反应。如IBS-D患者的eCBs水平评估显示，FAAH的降解产物棕植酰乙醇酰胺(palmitoylethanolamide,PEA)水平降低，而较低的PEA水平与痉挛性腹痛相关I叫PEA还被证明可通过PPAR-a活化显著减轻实验性结肠炎4。此外,FAAH抑制剂PF3845和FAAH/MAGL双抑制剂JZL195均可减轻IBS动物模型中炎症和机械诱发的内脏超敏反应，而且提高了AEA和PEA的水平㈤。有研究报道，通过抑制eCBs降解酶FAAH和MAGL来增加eCBs水平可以减轻腹痛叫因此，FAAH抑制剂或大麻素和阿片类化合物的组合作为新的IBS腹痛治疗方案值得探索。

2.2.3 IBS中的菌群失调

IBS的发展与肠道微生物种群失调密切相关。越来越多的证据表明，ECS和CBR可能参与上皮屏障的控制，从而影响微生物产物进入循环系统叭有研究显示CB2R可由结肠上皮细胞系中的嗜酸乳杆菌NCFM诱导，并且它们可以在结肠超敏反应的调节中起作用㈣。一项关于内脏痛的啮齿动物模型的研究报道，抗生素治疗引起疼痛反应的减少和CB2R的轻微增加，但结肠CB1和“阿片受体发生下调冏。总的来讲，微生物群诱导CB2R表达对IBS患者腹痛的影响仍有待进一步研究。

2.2.4 IBS中的遗传变异

有文献报道，eCBs和大麻素1受体基因(CNR1)代谢的遗传变异与IBS的症状表型、结肠转运有关㈣。在支配结肠远端的感觉神经纤维中，ECS水平(包括2-AG、COX-2、FAAH、CBlR和TR-PV1)在慢性应激期间发生改变叫并且这些变化受表观遗传学调节㈣。Camilleri等㈣观察到CNR\基因多态性与结肠转运、气体感觉评级和疼痛有显著相关性，特别是在1BS-D患者中。另外一项研究报道，CNR\基因中AAT三联体重复的等位基因的变异增加了发生IBS的风险固。因此CNRI基因可能在控制人类结肠运输和感觉中发挥重要作用，可作为IBS的潜在直接治疗靶点。

2.3 炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)

IBD是胃肠道慢性炎症性疾病，包括克罗恩病(Crohn'sdisease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcera­tivecolitis,UC)。一项关于291例IBD患者使用大麻的调查问卷显示，33%的溃疡性结肠炎患者和50%的克罗恩病患者在使用大麻后，其腹痛和腹泻等症状得到明显改善吧由此引发了人们对ECS在IBD中的治疗潜力的探索。研究显示，CB1R或CB2R在人类IBD中具有保护作用的。在结肠炎模型中，研究者发现两种CBR以及AEA被上调，而AEA降解酶FAAH的表达降低叫这些表达水平的变化表明结肠炎期间CBR信号传导增强。有研究表明，抑制PEA降解可显著改善实验性结肠炎的炎症反应，相应地，口服THC和PEA增加了肠道的抗炎作用叫此外，CB2R激动剂可明显减轻结肠炎实验模型中的免疫炎症反应，减少炎性细胞因子的产生叫而使用CB2R拮抗剂和CNR\基因敲除小鼠则会产生更严重的三硝基苯磺酸诱导的结肠炎㈣。因此.任一CBR的遗传缺失或药理学拮抗作用均会使小鼠对肠道炎症作用更敏感。Storr等㈤报道，IBD患者接收大麻治疗后，其腹痛、痉挛、腹泻和关节疼痛症状得到明显改善。总的来讲，ECS影响IBD的确切机制尚未阐明，但从临床前实验收集的证据显示通过CBR信号传导改善IBD似乎非常有希望。

2.4 结直肠癌

有文献报道，大麻素对多种癌症发挥抗癌作用，例如：影响增殖信号传导；抵抗细胞死亡、血管生成和迁移；CBR的激活可以在多种癌细胞系中诱导细胞调亡㈣。在结直肠癌(colorectalcancer,CRC)细胞中.大麻素通过调节多种细胞信号传导途径来抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡。例如I:CBR的激活抑制RAS-MAPK和PI3K-AKT信号转导，诱导肿瘤坏死因子a介导的促凋亡神经鞘脂神经酰胺的从头合成网，并促进内质网应激，导致自噬介导的细胞死亡㈣。研究发现，抑制2-AG降解酶MAGL可抑制结直肠癌细胞的侵袭，提示ECS参与了结直肠癌的进展；另外，在使用鸡胚绒毛囊膜的异种移植模型中.大麻素样化合物LYR-8可以抑制血管生成㈣。结肠癌动物模型证实，当在携带腺瘤性结肠息肉基因(如cMM+)种系突变的小鼠中敲除CM?1基因时，肠息肉急剧恶化；另一方面，用甲烷酰胺激活CB1R,显着减少了CNRI+/+ApcMin/+小鼠中的息肉数量，并通过下调抗细胞凋亡因子sur-vivin诱导肿瘤细胞死亡㈣。在化学诱导的结肠癌模型中，用非选择性CB1R/CB2R激动剂HU210治疗可减少异常隐窝病灶(最早的肿瘤前病变)的发展跑。来自结直肠癌患者的活组织检查的研究表明，CB1R的表达水平在肿瘤组织中低于在相邻的非肿瘤黏膜中的表达水平；这种表达的下调可能与CB1R转录位点周围CpG岛甲基化的表观遗传沉默有关㈣。同样,THC在激活CB1R后诱导结直肠癌细胞凋亡，导致RAS-MAPK/ERK和PI3K-AKT信号通路的抑制㈣。除了诱导恶性细胞凋亡外，大麻素化合物还可以抑制人癌异种移植物和结直肠癌细胞系中的血管生成和迁移。例如：大麻素样化合物LYR-8不仅可显著降低负责诱导血管生成的转录因子的表达，同时也能显著降低血管内皮生长因子、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达，并且对AKT信号通路也有抑制作用的。

2.5胃癌

ECS在控制胃癌细胞恶性增殖中起着关键作用，并与MAPK、AKT/PI3K途径的选择性减少其增殖有关阳。Ortega等MJ测试并比较了合成大麻素CP55、AEA以及AEA类似物(R)-(+)-methanan-damide(meth-AEA)3种不同的CBR激动剂在人类胃腺癌细胞系中的作用.结果显示这些药剂发挥抗肿瘤增殖活性的药理学效力相似，并改变了胃癌细胞的形态，减少了它们的体积并降低了它们的密度。CBR激动剂WIN55,212-2诱导的AKT磷酸化水平降低可刺激ERK/MAPK途径的信号转导通路，诱导其促细胞凋亡和抗增殖作用冋。AEA对CB1R具有高亲和力，作用于ERK、K-ras和P21等途径，可上调细胞内Ca2+水平，从而导致线粒体解偶联和细胞色素C的释放;WIN-55,212-2通过减少耐药胃癌细胞5-磷酸腺昔信号调节激酶(ERK)l/2、磷酸化蛋白激酶(蛋白激酶B)、B细胞淋巴瘤-2(BCL2)的表达，发挥抗肿瘤作用阿。总之，在胃肠道恶性肿瘤中ECS发挥着重要的抗肿瘤作用，但其具体机制还需进一步研究。

3、结论

越来越多的研究证实，许多胃肠道疾病与ECS之间存在密切联系，ECS在调节机体生理和病理生理条件下的胃肠动力、痛觉敏感性和炎症中均发挥着重要作用。ECS的稳态失调可能导致多种肠道疾病的发生发展，例如IBS、IBD、胃肠道肿瘤等。CBR、2-AG、AEA作为ECS的重要组成部分，直接参与胃肠道疾病的发病机理。因此，这些ECS的组分可能成为治疗胃肠道相关疾病的重要药理学靶标。但ECS治疗胃肠道疾病的具体机制尚不明确，我们还需深人研究ECS是如何精细调控胃肠道疾病的，从而为进一步探究胃肠道疾病的分子靶向干预治疗提供新的理论指导。

朱时钰,杨红卫,陈俊,李钊,陆永利.内源性大麻素系统与胃肠道相关疾病的研究进展[J].生命科学研究,2019,23(3):231-236.