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L-茶氨酸口溶膜的制备及其成膜条件的优化

2024-06-12 117 上传者：管理员

摘要：茶氨酸是茶叶中特征性的非蛋白质类氨基酸，具有抗应激、稳定情绪、改善睡眠、增强免疫力和抗炎等多种药理作用。试验旨在制备L-茶氨酸口溶膜，并评价其质量。采用流延法制备L-茶氨酸口溶膜，通过单因素试验法和正交试验法对制备所需的L-茶氨酸含量、羟丙基甲基纤维素含量、甘油含量、烘箱温度和干燥时间进行探索，优化成膜处方成分配比和制备条件。结果显示，L-茶氨酸口溶膜最佳配比为L-茶氨酸0.5 g、HPMC 1.8 g、甘油0.5 mL、钛白粉0.02 g与12 mL水混合，最佳干燥条件为60℃干燥100 min,其物理性能、L-茶氨酸含量及重量差异等指标均满足要求，有望为宠物临床用药提供数据支持。

关键词：
制备工艺
口溶膜剂
流延法
舒缓情绪
茶氨酸
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随着社会经济的发展，人们对于精神上的需求日益增长，饲养宠物逐渐成为一种流行趋势[1]。但由于宠物性格、饲主性格以及环境因素有时会导致宠物产生应激，影响宠物健康和日常行为[2,3],严重时会导致弃养。L-茶氨酸口溶膜可以作为舒缓情绪[4,5] 、对抗应激[6]、减少焦虑[7,8,9]、增强免疫[10]的日常保健品供给宠物使用，可满足多宠家庭的宠物、处于发情期的宠物、有行为问题的宠物、即将接种疫苗或者环境改变的宠物，例如寄养、领养、搬家、旅行等。作为一种新兴的口服药物剂型，研究L-茶氨酸口溶膜有助于减少宠物主人的负担，减少宠物因行为和性格导致的弃养，提高L-茶氨酸药物的资源利用[11]。因此，本研究拟采用流延法[12]制备L-茶氨酸口溶膜。首先，通过单因素试验筛选出影响膜剂性质的各因素最佳水平范围，进一步利用正交试验法对制备口溶膜所需的羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)含量、甘油含量、烘箱温度和干燥时间等参数进行探索，优化成膜处方成分配比和制备条件。最后通过单因素试验优化L-茶氨酸载药量，确定最佳成膜处方成分配比和制备条件。

1、材料与方法

1.1 材料

1.1.1 仪器

电子天平(FA2104A),上海精天电子仪器有限公司产品；数显恒温水浴锅(HH-1),常州智博瑞仪器制造有限公司产品；电热恒温鼓风干燥箱(DHG-9140A),上海一恒科技有限公司产品；数显游标卡尺(CD730),东莞市特马电子有限公司产品。

1.1.2 药物与试剂

98% L-茶氨酸原料药(L819047)、羟丙基甲基纤维素(HPMC E15,H811093),上海麦克林生化科技有限公司产品；甘油(G8190),北京索莱宝科技有限公司产品；钛白粉(22052003),江苏沪申钛白科技有限公司产品。

1.2 方法

1.2.1 口溶膜制备方法

称取HPMC溶于12.0 mL 60 ℃热水中，取出待恢复至室温后加入增塑剂甘油，充分搅拌2 min。将L-茶氨酸与0.02 g钛白粉置于研钵中，加入上述液体，均匀研磨5 min, 静置脱泡。取少量液体倒在光洁的玻璃板上，用玻璃棒均匀涂布后放入烘箱干燥。取出剥离分割成35 mm×25 mm边缘光滑无损伤的膜片。

1.2.2 L-茶氨酸口溶膜物理性能评价

(1)成膜性：

观察浆液粘稠度、是否易涂布、涂布干燥后的膜是否易脱膜、完整。

(2)外观：

观察制备的口溶膜外观是否完整光滑、色泽均匀、无明显气泡。

(3)厚度：

取出各个处方成膜后的膜剂样品各一组，每组3片，使用电子游标卡尺进行测量，每组测2次，取平均值。

(4)断裂伸长率：

为方便测量，取出各个处方成膜后的膜剂样品裁成35 mm×10 mm大小，各取一组，每组3片。取出后放至室温，用夹子固定一端(35 mm),另一端夹住均匀拉伸，并用直尺随行测量长度，直至膜片断开，读取长度，计算断裂伸长率，每组测3次，取平均值。

断裂伸长率

(5)耐折度：

取各个处方成膜后的膜剂样品各一组，每组3片。在膜片同一部位反复折叠至其断裂时的折叠次数表示耐折度应不小于300次，取平均值。

(6)溶化时间：

取各个处方成膜后的膜剂样品各一组，每组3片。取50 mL烧杯，加入20 mL蒸馏水，水浴温度为37 ℃。取一片口溶膜放入到烧杯中，每隔10 s振摇1次，观察并记录口溶膜溶化时间。

1.2.3 正交试验设计

在单因素试验的基础上，选取HPMC、甘油、干燥温度、干燥时间为自变量，断裂伸长率和溶化时间为因变量，做3因素4水平的L9(34)的正交试验。通过对试验结果进行极差分析选出最佳组合，并进行验证。试验设计如表1和表2,试验步骤参照1.2.1的制备方法和1.2.2物理性能评价进行。

表1 试验因素与水平设计

表2 正交试验设计三因素四水平表

1.2.4 载药量优化

经预试验可知由于L-茶氨酸易溶于水，故可忽略溶解度对载药量的影响，L-茶氨酸口溶膜载药量主要与HPMC含量有关，HPMC含量越多，载药量越大。在正交试验选出的最佳处方比例和制备条件的基础上，从0.2 g开始每次逐渐增加0.1 g L-茶氨酸以求制备在剂量范围内单位体积载药量更高的口溶膜来减小膜剂体积、减少服用次数。

试验步骤与检测方法参考上文，对制备出的口溶膜考察其外观、厚度、断裂伸长率、耐折度、溶化时间，以平均断裂伸长率和平均溶化时间为主要评价指标绘制散点图，选出最大载药量组和最佳性能组。

1.2.5 重量差异检测

根据《中国药典》2020年版四部膜剂检查方法进行质量检测，取最佳配比和条件下制备好的L-茶氨酸口溶膜20片，用电子天平精密称定总重量，求得平均重量，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均重量相比较。

重量差异

1.2.6 统计分析

使用SPSSAU软件对正交结果进行极差分析。

2、结果

2.1 正交试验结果

正交结果显示1～9组成膜性、外观、耐折度均表现较好，根据表3正交试验结果与极差分析结果表明，影响平均断裂伸长率主次因素为：干燥时间>HPMC含量>干燥温度>甘油含量，最佳组合为A3B1C2D3;影响平均溶化时间主次因素为：HPMC含量>干燥温度>干燥时间>甘油含量，最佳组合为A3B1C3D3。经重复试验验证结果证明，A3B1C2D3组合制备的L-茶氨酸口溶膜质量更好。故L-茶氨酸口溶膜成膜最佳配比为HPMC 1.8 g、甘油0.5 mL、钛白粉0.02 g与12 mL水混合，最佳干燥条件为60 ℃干燥100 min(图1)。

2.2 茶氨酸优化结果

L-茶氨酸含量对口溶膜成膜质量有一定影响。L-茶氨酸含量对平均断裂伸长率影响较大，随着L-茶氨酸含量升高平均断裂伸长率逐渐降低。L-茶氨酸对平均溶化时间影响较小，平均溶化时间的变化维持在22～34 s之间，整体波动范围较小。添加0.8 g L-茶氨酸以上制得的口溶膜成膜性与外观性状表现较好但质地过脆，故不做后续性能评价。经试验可知，1.8 g HPMC与0.5 mL甘油在60 ℃、100 min条件下的L-茶氨酸最大载药量为1.5 g。综合考虑，L-茶氨酸含量对断裂伸长率影响较大，对溶化时间影响较小，选取L-茶氨酸口溶膜最佳载药量为0.5 g。故L-茶氨酸口溶膜最佳配比为L-茶氨酸0.5 g、HPMC 1.8 g、甘油0.5 mL、钛白粉0.02 g与12 mL水混合，最佳干燥条件为60 ℃干燥100 min(图2)。

表3 正交试验结果与极差分析结果

图1 HPMC、甘油、干燥温度、干燥时间对L-茶氨酸口溶膜质量的影响

图2 L-茶氨酸含量对口溶膜质量的影响

2.3 质量检测结果

根据《中国药典》2020年版四部膜剂检查方法对最佳配比与条件下制备的L-茶氨酸口溶膜进行质量检测，仅第14片的重量差异超出重量差异限度且没有超过重量差异限度1倍，所制备的L-茶氨酸口溶膜质量检测合格。

3、讨论

目前关于L-茶氨酸在宠物方面的应用较少，大多数是作为营养补充剂少量添加在宠物食品中，极少数产品会将L-茶氨酸制成片剂使用，且宠物自主服药性差。本试验通过更改剂型来提高生物利用度。试验设计处方以L-茶氨酸为主药，选取HPMC作为成膜材料、甘油作为增塑剂、钛白粉作为遮光剂和着色剂。除此以外，L-茶氨酸本身具有甜味[13],可适当增加适口性。本试验采用流延法制备L-茶氨酸口溶膜，操作简单，重复性好。

本文选取HPMC作为成膜材料，具有较大断裂伸长率的膜剂表明具有较好的柔韧性。通过试验可得HPMC含量越高，胶液越黏稠，涂布由易变难，成膜性上升，从整体趋势看HPMC所占处方比例越高，膜的柔韧性越好，溶化时间相应延长，与张桦等[14]关于HPMC用量对膜性能影响的相关研究结果一致。

添加增塑剂甘油可改变膜剂柔韧性，改善机械性能[15]。通过试验可得在一定范围内甘油含量升高，延展率升高，溶化时间变化较不明显，与朱丽丹等[16]通过改变口溶膜中甘油质量浓度所得的响应曲面图变化趋势一致。

干燥条件可以通过影响HPMC性质与膜中含水量来影响膜的物理性能。通过试验可得随干燥温度升高，所制得的L-茶氨酸口溶膜性能逐渐变好，但温度过高会导致膜质过脆不易揭下，性能变差，这与陈芳等[17]在相同涂膜速度不同干燥温度下制备的口溶膜性能变化一致。同理，推测干燥时间对口溶膜性能的影响相似。

经单因素试验与正交试验可得，L-茶氨酸口溶膜最佳配比为L-茶氨酸0.5 g、HPMC 1.8 g、甘油0.5 mL、钛白粉0.02 g与12 mL水混合，最佳干燥条件为60 ℃干燥100 min, 有望为宠物临床用药提供数据支持。

参考文献:

[1]孙佼佼,吕兴洋,黎耀奇,等.宠物现象的经济地理学思考:多元议题与创新方向[J].经济地理,2022,42(7):1-10.

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[5]张益,黄雪妍,唐晓璐,等.足底电击应激对小鼠脑组织神经递质水平变化的影响[J].神经解剖学杂志,2022,38(2):149-153.

[6]王响,刘峰,李思勉,等.功能性添加剂在宠物食品中的应用进展[J].饲料博览,2023(1):20-23,27.

[10]刘杉,李炜.L-茶氨酸药理作用的研究进展[J].神经药理学报,2020,10(2):24-32.

[11]魏婷,王丹丹,赵雅,等.口腔速溶膜剂改良药物剂型的研究方法[J].甘肃科技,2020,36(24):129-133.

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