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阿司匹林与高尿酸血症关系的研究进展

  2024-06-12    10  上传者:管理员

摘要:高尿酸血症(HUA)常见于心血管疾病的患者,阿司匹林是心血管疾病中应用最广泛的抗血小板药物。HUA与心血管疾病的发生发展密切相关,阿司匹林可能干扰尿酸生成与排泄的过程,从而影响血尿酸水平。本文综述了阿司匹林对HUA以及血尿酸水平的影响,对进一步探索阿司匹林影响尿酸生成和排泄影响的作用机制,实现合并HUA的心血管疾病患者阿司匹林的个体化、精准化治疗,提高心血管疾病的预防效果具有重要意义。

  • 关键词:
  • HUA
  • 尿酸水平
  • 心血管疾病
  • 阿司匹林
  • 高尿酸血症
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心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病,阿司匹林是防治心血管疾病应用最广泛的抗血小板药物[1],阿司匹林通过干扰花生四烯酸代谢、抑制血小板聚集发挥抗血小板的作用[2]。高尿酸血症(HUA)是临床常见的代谢性疾病,患病率呈逐年上升趋势。HUA与心血管疾病的发生发展密切相关[3],血尿酸水平升高增强血管局部氧化应激、炎症反应等病理过程,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,从而促进血压升高、心力衰竭等疾病的进展,并影响阿司匹林等药物的疗效[4];反之阿司匹林等药物的应用可能干扰尿酸生成与排泄的过程,从而影响机体血尿酸水平。近年来阿司匹林和HUA的相关性受到了广泛关注,通过深入了解阿司匹林对HUA的影响和潜在作用机制,可以在临床实践中更好地指导心血管疾病合并HUA的患者合理应用阿司匹林。本文就阿司匹林对HUA以及血尿酸水平的影响进行简要的综述。


1、HUA概述


HUA是临床常见疾病的疾病之一,其全球患病率呈逐年上升的趋势。HUA的常见病因包括遗传因素、饮食习惯、肾功能异常及药物等导致的嘌呤代谢障碍和尿酸排泄障碍。尿酸是嘌呤核苷酸代谢的最终产物,人体内约2/3的尿酸由内源性嘌呤代谢途径产生,其余1/3的尿酸由外源性途径摄入[5]。动物内脏、海鲜和啤酒等食物富含大量嘌呤,是外源性尿酸摄入的主要来源。尿酸主要在肝脏中生成,黄嘌呤氧化酶是肝脏嘌呤分解代谢生成尿酸过程中的关键限速酶[6]。尿酸排泄主要通过肾脏(70%)和胃肠道(30%)进行[7]。肾脏对尿酸的排泄主要通过肾小球滤过、近端肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后再吸收等过程来完成,大约90%被重吸收到血液中,未吸收部分从尿液中排出。肾脏重吸收或分泌尿酸功能异常,导致尿酸排泄不足是造成高尿酸血症的主要原因[8]。尿酸排泄主要依赖于尿酸转运蛋白,包括参与重吸收的尿酸盐转运体1(URAT1)[9]、葡萄糖转运体9(GLUT9)、有机阴离子转运体4(OAT4)等以及参与分泌和外排的OAT1、OAT3、多药耐药相关蛋白4、ATP结合盒G2(ABCG2)、钠磷酸盐协同转运体1(NPT1)、NPT4等[10]。研究显示,URAT1、GLUT9和ABCG2在肾脏调节尿酸代谢中起主要作用,ABCG2功能障碍是HUA和痛风的主要原因。血尿酸水平由尿酸生成和尿酸排泄的动态平衡共同决定,体内尿酸生成过多或排泄减少均可导致血尿酸水平升高[11]。HUA的定义为正常嘌呤饮食下,非同日2次空腹血尿酸均>420 μmol/L(7 mg/dl)[12]。目前应用的降尿酸药物大都是通过干预尿酸生成和排泄来发挥作用,例如别嘌醇、非布司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂;苯溴马隆的作用靶点为URAT1和GLUT9;丙磺舒的作用靶点为URAT1、GLUT9、OAT1和OAT3[13]。


2、阿司匹林对血尿酸水平的影响


阿司匹林是防治心血管疾病最常用药物之一,迄今为止缺乏大规模、长期、小剂量阿司匹林治疗对血尿酸影响的研究。阿司匹林对血尿酸水平的影响具有剂量相关性,Yu和Gutman[14]研究结果提示,水杨酸盐与URAT1相互作用存在两种模式:①大剂量阿司匹林(>3 g/d)抑制肾小管对尿酸的重吸收,促进尿酸排泄从而降低尿酸水平;②降低阿司匹林使用剂量(1~2 g/d)可以抑制肾小管对尿酸的排泄使血尿酸轻度升高。Caspi等[15]研究纳入了49例平均年龄82.5岁的老年住院患者,结果显示服用75 mg/d阿司匹林治疗1周后血尿酸水平升高。Segal等[16,17]的两项研究分别纳入83和106例老年患者(平均年龄81、80岁),观察显示服用100 mg/d阿司匹林治疗2周后患者血尿酸水平升高。另两项研究同样表明每日服用阿司匹林100 mg/d可显著升高患者血尿酸水平[18,19]。Zhang等[20]纳入了724例平均年龄54岁的痛风患者,显示小剂量阿司匹林与HUA和痛风发作有关(比值比=1.81,95%置信区间:1.30~2.51),剂量越小,风险越大(≤100 mg, 比值比=1.91,95%置信区间:1.32~2.85),且这些关联在性别、年龄、体重指数类别和肾功能不全状态的亚组中持续存在,同时使用别嘌醇可以抵消阿司匹林的不良影响。2021年纳入33 785例患者的大型横断面研究——中国高血压病患者尿酸水平调查(SUCCESS)[21]中,HUA总患病率为38.7%,校正人口学特征和临床因素后的模型提示服用阿司匹林与HUA相关(比值比=1.21,95%置信区间:1.14~1.29)。

此外,血尿酸水平也可能影响阿司匹林的抗血小板疗效。Cagirci等[22]研究发现代谢综合征患者阿司匹林耐药发生率增高,而血尿酸水平显著影响阿司匹林耐药(比值比=0.46,95%置信区间:0.28~0.76)。本团队前期研究发现在阿司匹林治疗后血小板高反应性的患者中血尿酸水平较高,且与阿司匹林治疗后血小板高反应性独立相关(比值比=1.004,95%置信区间:1.000~1.007)[23];Ou等[24]研究发现阿司匹林低反应组较非低反应组血尿酸水平显著升高(341.30 μmol/L比299.10 μmol/L),经多因素校正后,血尿酸水平(比值比=1.003,95%置信区间:1.000~1.006)与阿司匹林低反应独立正相关。血尿酸水平影响阿司匹林疗效的具体机制尚不明确,HUA可能导致血小板功能异常活化,释放血栓素A2等血小板激活因子,从而促进血小板聚集和血栓形成,降低阿司匹林抗血小板治疗的效果。

但也有研究显示小剂量阿司匹林对血尿酸水平无明显影响或可使其降低。Louthrenoo等[25]纳入了32例平均年龄30岁的健康受试者,连续服用阿司匹林60和300 mg/d 2周,结果显示尿酸排泄均较服用前下降,但血尿酸水平均无明显变化。另有研究提示无论是否接受阿司匹林治疗,尿酸与血小板聚集率之间没有相关性[26]。Akinwusi等[27]对30例平均年龄69岁的老年患者随访6周,结果显示服用75 mg/d持续2周后血尿酸水平无明显变化。本研究团队Zhang等[28]纳入446例60岁以上老年患者,服用小剂量(50~100 mg/d)阿司匹林。研究发现,服药2周后血尿酸水平降低(302 μmol/L比311 μmol/L),但在非HUA患者中,服药前后血尿酸水平差异无统计学意义;Li等[29]纳入506例60岁以上老年患者,研究提示小剂量阿司匹林(50~100 mg/d)治疗1月以上不增加血尿酸水平。SUCCESS研究[21]校正临床因素和代谢参数后的模型2结果显示使用阿司匹林与HUA风险无显著相关性(比值比=1.05,95%置信区间:0.99~1.11)。一项横断面研究纳入了3 540例患者,探索了40岁以上患者中低剂量阿司匹林摄入与HUA之间的关系,结果提示服用阿司匹林剂量与HUA之间没有显著相关性,但在40~50岁的年龄亚组人群中,服用阿司匹林剂量与HUA之间(比值比=3.44,95%置信区间:1.88~6.27)存在显著相关性,在校正混杂因素后,这种关系仍然显著(比值比=2.28,95%置信区间:1.10~4.73)[30]。此外,该研究还表明种族(西班牙裔美国人,比值比=1.84,95%置信区间:1.11~3.06)和60 ml/(min·1.73 m2)以下的估算肾小球滤过率(比值比=1.94,95%置信区间:1.04~3.62)可能在HUA的进展中发挥重要作用。

由于上述研究存在纳入病例数少、入选人群结构单一、随访时间短暂等局限性,小剂量阿司匹林对血尿酸水平的影响尚无定论。小剂量阿司匹林可能导致尿酸水平升高的效应轻微且可通过调整降尿酸治疗来控制,而阿司匹林在适应证明确的心血管疾病患者预防中的获益毋庸置疑,因此2020年美国风湿病学会痛风管理指南建议痛风患者不应停用小剂量阿司匹林[31]。2022年《高血压伴无症状高尿酸血症管理中国专家共识》[32]建议在服用阿司匹林且有心脑血管病的患者,不必因HUA停药或换药。未来尚需大规模临床试验研究长期小剂量阿司匹林治疗对血尿酸影响,从而为指导合并高尿酸血症和痛风的老年心血管疾病患者合理用药提供证据支持。


3、阿司匹林对尿酸生成和排泄的影响及机制


尿酸由内源性和外源性的嘌呤核苷酸分解代谢产生,黄嘌呤氧化酶是尿酸生成过程中的关键限速酶,别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而减少尿酸生成[33,34]。Zhang等[20]研究提示,阿司匹林与痛风发作风险增加有关,别嘌醇的使用能够降低阿司匹林引起的痛风发作风险,但鲜有文献报道小剂量阿司匹林对尿酸生成及黄嘌呤氧化酶的影响。Zhuang等[35]研究发现,阿司匹林治疗可显著逆转氧嗪酸钾和次黄嘌呤诱导的小鼠HUA和肾脏炎症,表现为血尿酸水平降低,其机制可能与阿司匹林减少尿酸合成,同时抑制核因子κB和核苷酸结合寡聚化结构域样受体3途径有关。

尿酸排泄主要通过各种尿酸转运蛋白在肾脏完成,目前关于小剂量阿司匹林对肾脏排泄尿酸影响的多项小规模研究也存在争议。Caspi等[15]研究提示每日服用75 mg阿司匹林治疗1周可降低尿液尿酸排泄15%;Segal等[16,17]的研究显示每日服用100 mg阿司匹林治疗2周可降低尿酸排泄17%。但Akinwusi等[27]的研究显示,连续每日服用75 mg阿司匹林连续6周对肾脏排泄尿酸无显著影响;Li等[29]的研究显示小剂量阿司匹林(50~100 mg/d)治疗1月以上对尿酸排泄水平无明显影响。

关于阿司匹林及其代谢产物水杨酸等对尿酸排泄影响和作用机制,一项早期研究提示阿司匹林可能影响正常小鼠和HUA模型小鼠的血尿酸水平[36]。Iharada等[37]研究发现NPT1是一种肾脏多特异性阴离子转运体,主要负责尿酸排泄,而阿司匹林可以竞争抑制NPT1,抑制尿酸排泄导致血尿酸水平升高。Nakanishi等[38]的研究结果显示水杨酸可以抑制URAT1介导的尿酸重吸收且与剂量相关。Khamdang等[39]研究显示水杨酸通过与OAT1和OAT3相互作用升高尿酸水平。El-Sheikh等[40]研究发现100 μmol/L水杨酸可抑制人类胚胎肾细胞中多药耐药相关蛋白4介导的尿酸外排。综上,阿司匹林通过影响尿酸转运蛋的功能从而发挥对尿酸重吸收和分泌的影响,但具体机制仍需进一步探索。


4、总结与展望


HUA常见于心血管疾病的患者,小剂量阿司匹林是防治心血管疾病最常用的药物,目前仅有小规模研究关注小剂量阿司匹林与HUA的相关性,且结果尚无定论,因此仍需开展大规模临床试验研究老年患者长期服用小剂量阿司匹林治疗对血尿酸水平的影响。此外,阿司匹林及其代谢产物水杨酸等是否对尿酸生成过程发挥作用,对尿酸排泄中转运蛋白影响的具体作用机制也需要结合生物信息学、基因组学等方法进行更深入的探索。综上所述,通过详细探讨小剂量阿司匹林对HUA和血尿酸水平的影响以及对尿酸生成和排泄影响的作用机制,有利于进一步理解血尿酸水平动态变化与阿司匹林抗血小板治疗之间的相互关联,对于指导合并HUA和痛风的心血管疾病患者个体化、精准化治疗具有重要的临床意义。


参考文献:

[1]张嘉祺,王茜婷,刘梅林.阿司匹林在心血管疾病二级预防中的研究进展[J].中国循环杂志,2023,38(8):887-890.

[12]中华医学会内分泌学分会.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(1):1-13.

[18]杨丽娟,矫杰,孙秀芹,等.小剂量阿司匹林对急性冠状动脉综合征患者血尿酸水平及肾功能的影响[J].中国医药,2018,13(5):649-652.

[19]李剑军,张秀华.小剂量阿司匹林对老年人血尿酸的影响研究[J].医学临床研究,2011,28(9):1744-1745.

[32]中国医疗保健国际交流促进会高血压分会共识专家组.高血压伴无症状高尿酸血症管理中国专家共识[J].中华高血压杂志,2022,30(11):1014-1019.

[33]王赫楠,王迪.老年2型糖尿病合并高尿酸血症患者早期肾损害预测模型的构建与分析[J].临床内科杂志,2024,41(2):93-96.

[34]仝小玲,张连文,宗成,等.体检人群高尿酸血症与体重指数的相关性研究[J].中国临床医生杂志,2022,50(10):1158-1162.

[36]张海英,卓来东,李玉珍.小剂量阿司匹林对正常小鼠及高尿酸血症模型小鼠血尿酸的影响[J].中国新药杂志,2009,18(5):434-436.


基金资助:北大百度基金资助项目(2019BD019);北京大学第一医院高质量临床研究专项(2023HQ04)~~;


文章来源:张嘉祺,王茜婷,李佳润,等.阿司匹林与高尿酸血症关系的研究进展[J].中国医药,2024,19(06):933-936.

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