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糖尿病肾病的治疗进展

2022-04-19 98 上传者：管理员

摘要：糖尿病肾病（DN）是指由糖尿病所致的慢性肾脏病（CKD），属于微血管并发症，微血管病变是糖尿病的特异性并发症，典型改变是微血管基底膜增厚和微循环障碍，主要是引起肾小球的病变。DN具体表现为肾小球高滤过、基底膜增厚、系膜细胞增生、细胞外基质增多，还可引起肾小管及其间质发生纤维化等，最终引起肾衰竭。在以往慢性肾衰竭的最常见病因是原发性肾小球肾炎，但近年来DN导致的慢性肾衰竭明显增加。DN已成为终末期肾病的主要原因，是1型糖尿病的主要死因，在2型糖尿病的并发症中，其严重性仅次于心脑血管疾病。DN发展至肾衰竭尿毒症期，需要透析治疗，不仅使患者痛苦而且也增加患者负担，故DN的治疗问题一直是医学界关注研究的热点。本文对DN的治疗进展进行综述，为临床医师提供参考。

关键词：
慢性肾脏病
治疗
生活方式
糖尿病肾病
进展
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糖尿病肾病（DN）是引起慢性肾脏病（CKD）的一个重要病因，是糖尿病最常见的微血管并发症，呈进行性发展，是导致终末期肾病的主要原因[1]。主要危险因素包括年龄、长期高血糖、胰岛素抵抗、高血压、高尿酸、吸烟、血脂异常、遗传易感等。约20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为CKD及终末期肾病的主因[2]。DN的发病机制是多因素性的，现已知的发病机制有遗传因素致家族聚集现象、高血糖状态下肾脏糖代谢增加、糖基化产物致肾损害、慢性高灌注致肾脏血流动力学异常、氧化应激因素等。糖尿病性微血管病变曾被认为主要是肾小球病变，但随研究发现，肾小管萎缩、肾乳头坏死及肾间质炎性细胞浸润等也很常见，为波及全肾的弥漫性肾损害。糖尿病导致肾损害的发生发展分五期，主要表现为进行性肾功能下降及尿蛋白增加，临床诊断主要依赖于微量尿蛋白和肾小球滤过率（eGFR），如果尿蛋白>30 mg/24 h，且能排除其他病因者，即可诊断为DN。当临床诊断不易鉴别时，做肾穿刺进行病理检查有重要意义。DN一旦形成，病变很难逆转，目前尚无治愈方法，总体治疗原则为早期采用综合措施干预，包括早期筛查、改善生活方式、降糖、控制血压及血脂异常等危险因素，减缓终末期肾脏病（ESRD）的发生，进展至尿毒症期则需肾脏替代治疗，降低心脑血管并发症及死亡率。就目前DN相关的治疗进展，本文综述如下。

1、改变不良的生活方式

改变不良的生活方式是糖尿病教育的基本内容。建议坚持糖尿病饮食，2020版《中国2型糖尿病防治指南》新添章节“2型糖尿病患者的体重管理”，建议超重和肥胖成人2型糖尿病患者的管理目标为减轻体重的5%～10%，推荐首先改善生活方式，运动可通过增强胰岛素敏感性、改善糖脂代谢等减缓DN的发生发展。如降糖效果仍不理想建议代谢手术治疗，减重手术目前有趋势成为超重DN患者临床治疗的重要补充。减少吸烟、戒烟也是DN患者防控肾损伤进展的重要措施[3]。

2、医学营养治疗

医学营养治疗也是基本管理措施。膳食中由碳水化合物所提供的能量应占总能量的50%～65%。脂肪提供的能量应占总能量的20%～30%。肾病患者要注意蛋白的摄入，肾功能处于CKD1～2期的患者，蛋白质所供热量建议占总热量的15%～20%,2020年《糖尿病肾脏病诊治专家共识》及欧洲最新指南建议对于早期CKD患者，蛋白质摄入量为0.8～0.9g/（kg·d)[4]，必要时可给予复方α-酮酸制剂，制剂中所含的酮或羟氨基酸不含氨基，能减少尿素合成，同时改善低钙血症及高磷血症，改善肾性骨病。推荐健康的饮食习惯还包括减少摄入胆固醇、饱和脂肪酸、反式脂肪酸，增加n-3脂肪酸、膳食纤维、植物固醇及维生素的摄入，同时要控制钾、磷的摄入，建议每日氯化钠摄入<6 g。

3、优化控制血糖

2020版《中国2型糖尿病防治指南》中提出目前二甲双胍仍为2型糖尿病患者的一线药物，如无禁忌证，应一直应用此治疗方案。近年研究发现二甲双胍还有保护DN的作用，主要机制为抗炎作用及缓解肾脏缺氧与能量消耗。胰岛素虽治疗DN有效，但胰岛素也存在低血糖、体重增加等风险。

钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂经研究发现除降糖外也有肾脏保护作用，它能减少蛋白尿排泄，降低尿酸水平，降低三酰甘油（TG），增加胰岛素敏感性，降低糖毒性，稳定T2DM患者CKD的eGFR水平，保护肾功能[5,6]。对于eGFR≥45ml/（min·1.73m2）的患者，建议联合SGLT2抑制剂[7]，以降低心力衰竭进展风险。DELIGHT研究发现达格列净可降低伴有大量白蛋白尿的CKD患者的尿蛋白[8]。ADA建议，如肾功能允许，2型糖尿病合并心血管疾病或慢性肾脏病患者可首选SGLT2抑制剂，但不推荐用于1型糖尿病患者。中国2020版糖尿病防治指南提出，合并CKD的2型糖尿病患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2。

胰高血糖素样多肽-1(GLP-1）受体激动剂可以延缓DN进展。GLP-1可葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌，减少胰高糖素的释放，延迟胃内容物排空，改善血糖水平，通过促进棕色脂肪组织的产热和白色脂肪组织分解而耗能减重。2020版中国糖尿病防治指南提出，合并CKD的T2DM患者，如不能使用SGLT2抑制剂可考虑选用GLP-1受体激动剂。

二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）抑制剂通过抑制DPP-Ⅳ的活性而降低GLP-1的失活，有可能成为另一类有肾脏保护作用的降糖药物，但因DPP-Ⅳ抑制剂阻断了GLP等分子的失活而增加了胰岛素的分泌，具体疗效仍需进一步的研究。因大部分药物从肾脏排泄，故部分口服降糖药需要根据肾功能调整剂量，建议肾功能不全的患者尽量选择从肝脏及胆道排泄的降糖药物，而严重肾功能不全者首先考虑用胰岛素降糖。

4、控制血压

控制高血压可保护脑、心、肾等重要靶器官，延缓DN的发生发展。临床上血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、袢利尿剂、β受体拮抗剂、α受体拮抗剂等均可应用，但目前ACEI、ARB、CCB应用较广泛。综合各指南，结合2020年国际高血压学会指南要求[9],CKD患者血压控制目标建议为≥65岁血压<140/90 mm Hg,<65岁血压<130/80 mm Hg。在尿白蛋白肌酐比值（UACR)>300 mg/g或eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）时，推荐ACEI或ARB治疗，既降低心血管不良事件，又能延缓DN的进展和终末期肾病的发生，ACEI还可以降低患者全因死亡率。研究表明当血清肌酐≤265μmol/L时，ACEI或ARB类药物安全有效，对于无高血压，尿UACR、eGF正常的DM患者，这两类药物并不能延缓肾病的进展[10]，故不推荐预防DN。醛固酮受体拮抗剂螺内酯、依普利酮可降低尿蛋白、延缓肾功能减退，但需注意可导致高血钾。β受体拮抗剂因影响血脂代谢及糖代谢不太适合单纯糖尿病的降压治疗，但有研究发现，β1受体拮抗剂阿替洛尔联合ACEI类能降低尿蛋白。α受体阻滞剂中，哌唑嗪和酚妥拉明对糖脂类代谢无明显影响，可治疗重症高血压，但要注意直立性低血压、反射性心动过速的不良反应。

5、纠正血脂异常

2型糖尿病患者常伴有血TG、极低密度脂蛋白（VLDL）及游离脂肪酸（FFA）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）减低。LDL-C是CKD患者发生心血管事件的主要血脂预测指标[11,12]。CKD合并ASCVD时，应根据严重AS-CVD事件和高风险因素进行评估[13]，血脂异常应按照ASCVD危险性评估流程进行危险分层干预管理，并根据心血管疾病危险程度确定LDL-C的达标值。临床上首选他汀类药物。因高强度他汀治疗会大幅增加肌病的风险，起始宜用中等强度他汀，若TC不能达标，建议联合其他降脂药物（如依折麦布）获得安全理想的效果。LDL-C达标后，若TG水平仍较高（2.3～5.6 mmol/L），可联合他汀类及贝特类（首选非诺贝特）药物，使非HDL-C达标。对于严重高脂血症（空腹TG≥5.7 mmol/L）患者，因急性胰腺炎的风险增加，应首先考虑使用降低TG的药物。

6、药物治疗

6.1舒洛地特

舒洛地特具有保护血管内皮细胞及抑制血管平滑肌与肾间质增生的作用。通过蛋白激酶C抑制TGF-β表达和血栓形成，减少排出尿蛋白。蛋白激酶C抑制剂ruboxistaurin在动物实验中能减低尿白蛋白，使GFR正常，减轻肾小球损伤。

6.2 1,25-二羟维生素D3

1,25-二羟维生素D3是在肾脏1-α羟化酶的作用下由25-羟维生素D3转化而成，不仅是调节骨代谢的重要激素，还与机体免疫有关，动物实验及临床试验均已证实维生素D缺乏与慢性肾脏病的进展相关。补充1,25-二羟维生素D3（骨化三醇）可以减轻内皮细胞的损伤，降低尿蛋白，减轻肾纤维化而延缓DN的进展。

6.3二甲双胍

二甲双胍保护DN的作用机制主要有：（1）抗炎作用，在DN中，多种炎性细胞、肾小球毛细血管内皮细胞与肾小管上皮细胞均可产生炎性因子和趋化因子，二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑制核转录因子B而抑制炎症反应。（2）改善肾脏缺血缺氧，该药在能量受限的情况下可使细胞从合成代谢转变为分解代谢，降低能量消耗，进而保护细胞功能。

6.4抗晚期糖基化终末产物（AGEs）药物

目前已经明确，在糖代谢异常时，脂质、蛋白质及DNA等与还原糖之间形成的AGEs参与了DN的发生。硫铵（维生素B1）的衍生物苯磷硫胺激活转酮酶可减少AGEs的生成。有报道磷酸吡哆醛的衍生物吡哆胺二盐酸盐能够抑制晚期糖AGE的形成，目前在动物实验中证实治疗DN有效。

6.5醛糖还原酶（AR）抑制剂

AR是多元醇通路的关键酶，AR的活力增高会导致山梨醇生成增加，山梨醇造成的细胞内高渗状态最终会破坏细胞结构，影响磷脂酰肌醇的合成，进而降低细胞膜钠钾泵活性，损坏肾小球及肾小管细胞功能。故AR抑制剂（ARI）能有效减少细胞内山梨醇积聚，降低DN早期的蛋白尿和肾损害。新型合成化合物1-乙酰基-5-苯基-1H-吡咯-3-基乙酸酯（APPA）具有ARI活性，可能成为预防和延迟DN的新型药物[14]。

6.6抗肾脏纤维化药物

研究发现，从DN进展到ESRD的一个重要特点是肾小管间质纤维化。有研究转化生长因子β1(TGF-β1）可诱导肾小球包曼上皮细胞或足细胞、肾小管上皮细胞、肾间质成纤维细胞等转分化为肌成纤维细胞，在肾间质纤维化、肾小球硬化的过程中起决定作用。吡非尼酮是TGF-β和血小板衍生生长因子抑制剂，有研究发现该药同时能够清除人体内一些自由基，对DN也有一定的治疗作用，仍在临床探索中。

6.7中药治疗

研究发现很多传统中药能通过多途径、多靶点不同程度的改善DN患者糖脂代谢，减少细胞活性氧簇的生成，抑制炎症反应，减慢肾脏纤维化程度，改善肾功能。六味地黄丸有一定的抗炎和抗氧化作用，但仍需大规模的循证医学证据。雷公藤多甙可降低尿蛋白、调脂，能改善胰岛素抵抗进而降糖，延缓肾损害。熊刚等[15]报道五味子乙素能够抑制炎性信号转导，缓解炎性损伤。葛根素能够降脂、抗氧化，同时有调节免疫作用，降低尿蛋白，调节肾小球部位血管内皮生长因子的表达。研究表明[16],DN患者经丹参中的主要成分酚酸治疗后，TGF-β1水平降低，延缓肾脏纤维化。百令胶囊可补益肺肾、降低DN患者尿蛋白。黄葵胶囊中的黄蜀葵花可清利湿热，解毒消肿，可降低尿蛋白。肾炎康复片健脾补肾、益气养阴，有抗炎作用，还有轻微利尿作用，联合西药能更好的改善肾小球滤过膜功能，减少蛋白丢失。

7、透析和移植

随病情发展，CKD相关的水、电解质、酸碱平衡代谢紊乱及全身各系统症状逐渐出现。当eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）时，可考虑肾脏替代治疗，但替代治疗时机无确切规定，如有血容量负荷过重致反复心衰发作、频发高钾血症、血压难以控制、大量蛋白尿致营养不良等情况时，可考虑提前进行。肾脏替代治疗目前有腹膜透析、血液透析两种方法，但透析治疗仅是替代肾脏的排泄功能，且并不完全，它清除小分子物质的能力仅为正常肾脏的10%～15%。如病人条件允许，可考虑肾脏移植治疗，肾脏移植是目前最佳的肾脏替代方法，成功的移植可完全恢复肾脏功能，包括内分泌和代谢功能。但是对于糖尿病患者来说，单纯肾移植仍有可能发展至DN，最理想的是胰-肾联合移植，尚处于研究探索中。

综上所述，DN的治疗方法主要有改变不良生活方式，医学营养治疗，控制血糖、血压及血脂，通过给予对应的治疗药物，从而更好地控制DN患者的病情，为DN的临床治疗提供帮助。

参考文献：

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[4]北京大学医学系糖尿病肾脏病专家共识协作组糖尿病肾脏病诊治专家共识[J]中华医学杂志,2020, 100(4):247-260.

[7]中华医学会糖尿病学分会,中华医学会内分泌学分会,中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识[J] .中华糖尿病杂志,2020, 12(6):369-381.

[13]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中华心血管病杂志编辑委员会.超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,202

0,48(4):280-286.

[15]能刚,邹华,胡承莲,等基于HMGB1/TLR4信号通路评价五味子乙素对2型糖尿病肾病大鼠肾脏功能的保护作用[J]医学研究杂志,2019,48(3):140-143.

[16]王钦汶,戴新新,项想,等丹酚酸和丹参酮干预糖尿病肾病的分子机制研究进展[J]药学学报,2019,54(8):1356-1363.

文章来源：吴畏.糖尿病肾病的治疗进展[J].中国城乡企业卫生,2022,37(04):51-54.