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妊娠合并新型冠状病毒肺炎的临床特征

2021-07-09 267 上传者：管理员

摘要：新型冠状病毒肺炎是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV2）导致的一种传染病,SARSCoV-2具有高度传染性,整个人群普遍易感,呼吸道飞沫和接触是主要的传播途径,目前在我国按照甲类管理的乙类传染病,其严重程度可见一斑,而孕妇及其胎儿是传染病暴发期间的高危人群,在之前人类冠状病毒爆发的传染病中,孕妇及其胎儿就特别容易出现不良预后。本文就妊娠合并新型冠状病毒患者的临床特征及其治疗进展加以介绍,以期提高临床医生对妊娠合并新冠肺炎患者的救治能力。

关键词：
垂直传播
孕产妇
急性呼吸综合征冠状病毒2
新型冠状病毒肺炎
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2019年末爆发的新型冠状病毒肺炎（简称：新冠肺炎），是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV2)引起的，迅速在我国国内蔓延，而后快速在国际范围内传播，截至目前，新冠肺炎已在许多国家和地区持续流行，并已构成全球健康威胁，世界卫生组织于2020年3月11日宣布新冠肺炎大流行[1]。

SARS-CoV2是一种新型的β冠状病毒[2,3]，世界卫生组织于2020年2月12日将这种新型冠状病毒导致的疾病正式命名为COVID-19(coronavirusdisease2019),SARS-CoV2长度为26至32kb，单链正链RNA病毒，有包膜，对人类有致病性，它通过血管紧张素转换酶2(ACE2)感染宿主呼吸道上皮细胞。ACE2是一种膜结合的氨基肽酶，其功能可能是作为SARS冠状病毒的受体。虽然ACE2主要在Ⅱ型肺泡细胞中表达，但该受体也存在于除了肺部以外的其他呼吸消化道部位，如口腔黏膜。因此，COVID-19患者表现出一系列的上呼吸道和下呼吸道症状。研究表明，血管紧张素转换酶2在女性中的表达减弱，这与流行病学观察结果一致，即到目前为止，新冠肺炎感染的主要病例发生在男性。目前的数据显示，与SARS和MERS相比，COVID-19的致死性更低[4]。新型冠状病毒肺炎现在展现出来的死亡率高于流感，特别是季节性流感，但新型冠状病毒肺炎的真实死亡率还需要一段时间才能完全了解。

一、妊娠合并新冠肺炎的临床特征及其生理机制

COVID-19的潜伏期为2～14d[5]，在发病的5d内传染性较强，但是感染者在出现临床症状之前，即在潜伏期时就可能通过密切接触和呼吸道飞沫等途径传播病毒[6]。许多研究表明，孕妇COVID-19的临床表现与非孕妇相似，主要特征是发烧，咳嗽，呼吸困难和淋巴细胞减少[7,8]。

据不完全统计，COVID-19中约80%的感染是轻型或普通型[9]，以发热、干咳、乏力为主要临床表现，部分患者以嗅觉、味觉减退或丧失等为首发症状，少数患者可伴有鼻塞、流涕、咽痛、结膜炎、肌痛和腹泻等症状[6]。重症患者大多数在发病一周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等，极少数患者还可有中枢神经系统受累及肢端缺血性坏死等临床表现。值得注意的是有些重型、危重型患者病程中可为表现为中低热，甚至无明显发热。轻型患者可无肺炎表现，而仅仅表现为低热、轻微乏力、嗅觉及味觉障碍等，还有少数患者在感染新型冠状病毒后可无明显临床症状。多数妊娠合并新冠肺炎患者预后良好，少数患者病情危重，多见于晚期妊娠和围产期女性。

目前我国尚无因新冠肺炎孕产妇死亡的相关文献报道。自2020年1月22日至2021年3月15日，美国国家疾病预防与控制中心共记录了78129例感染新冠肺炎的孕产妇[10]，其中85例死亡，11331例（14.5%）患者需入重症监护室治疗，7740例（9.9%）患者需有创通气，8372例（10.7%）患者需行体外膜肺氧合治疗，患者大多以25～34岁为主。其他国家也有相关文献报道[11,12,13]，但由于新冠死亡的孕产妇大多自身合并有相关内外科疾病，所以对于是否是新冠肺炎导致的孕产妇死亡还需要进一步研究。有研究发现，中等收入国家孕产妇死亡率高于高收入国家，但是可能原因是高等收入国家人口基数大而表现为死亡率低。且由于文献报道的局限性，全球因COVID-19导致的孕产妇死亡的人数可能更高。

有研究人员将妊娠合并甲型H1N1流感与妊娠合并新冠肺炎患者的临床表现进行比较，发现COVID-19孕妇病情还不如感染甲型H1N1孕妇严重[14]。由于孕妇妊娠期间发生的生理变化，使得她们易患呼吸道病原体并发展为严重的肺炎，这可能使其比普通人群更容易受到病毒感染，特别是在患有慢性疾病或产妇并发症的情况下[15]。主要原因有以下两个方面：

1.孕妇妊娠期间心肺负荷的加重：

在新冠肺炎患者中，大约80%的感染是轻度或无症状的；15%为严重感染，需要补充氧气；5%是致命感染，需要机械通气。大约有18%新冠肺炎患者会出现呼吸短促，而在妊娠后期，随着子宫的增大，使心脏向左、向前、向上移位，妊娠末期心脏容量增加约10%，同时伴随着心排量的增加，而且由于孕妇新陈代谢增强、妊娠期贫血和胎儿耗氧量增加而导致的生理性呼吸困难在妊娠期很常见，所以在未知情况下，孕妇感染COVID-19时的缺氧症状容易被掩盖。除此之外，从妊娠早期开始，随着膈肌上升，肺的功能残气量、呼气末容量和残气量而逐步下降，导致足月时总肺活量减少，无法有效清除肺分泌物，尤其是呼吸道抵抗力的降低，更增加了妇女对严重感染和缺氧的易感性，以上心肺功能的改变使得感染新冠的孕妇更容易发生妊娠期低氧性呼吸衰竭[16]。

2.孕妇免疫状态的转变：

妊娠是一种独特的免疫状态，孕妇的免疫系统面临着巨大的挑战：建立并保持对同种异体胎儿的耐受性，同时保持抵抗外界微生物入侵的能力。成功的妊娠依赖于系统和局部的免疫适应。母体的免疫状态不是保持免疫抑制，而是在不同妊娠阶段积极适应并随着胎儿的生长和发展而变化：孕早期的促炎状态，其特征在于存在促血管生成因子、生长因子以及建立和生长必需的细胞因子和趋化因子，而有利于胚胎着床和胎盘植入。孕中期的到抗炎状态，有利于胎儿的生长。并在孕晚期达到第二种促炎状态，从而为分娩的开始做准备[17]。研究表明，在严重的情况下，COVID-19感染与细胞因子风暴有关，其特征是白细胞介素2(IL-2),IL-7,IL-10，粒细胞集落刺激因子，干扰素γ诱导蛋白10，单核细胞趋化蛋白1，巨噬细胞炎性蛋白1α和肿瘤坏死因子α可能由抗体依赖性增强（antibodydependentenhancement,ADE）引起。基于对孕早期和妊娠晚期妊娠处于炎性状态的认识，SARS-CoV-2诱导的细胞因子风暴可能在这些女性中诱发更严重的炎症状态。而且由于妊娠期间病毒感染而导致的母亲炎症的发生会影响胎儿大脑发育的多个方面，并可能导致广泛的神经元功能障碍和行为表型，而这些在胎儿出生后才会体现出来[18]。除此之外，在妊娠期间，由于免疫环境在生理上向以Th2为主导的方向转变，Th1细胞介导的细胞免疫功能减弱，这增加了母亲对细胞内病原体的易感性，如病毒等病原体，这有利于保护胎儿，但会使得母亲容易受到病毒感染，从而导致了总体感染发病率的增高[16]。

二、妊娠合并新冠肺炎的治疗

保障好母儿的安全是妇产科医生最重要的任务，目前我国的疫情已经基本得到了控制，但是感染COVID-19的孕妇的孕产期和围产期结局数据仅限于少数病例报告和系统研究。样本量小，发现结果多样。受到各个国家卫生政策变化、不断发展的临床管理指南以及结果可靠性与否等的影响，使这些报告的结果难以解释，所以新型冠状病毒如何影响孕妇及其婴儿还有待观察，特别是一些可能调节的产科疾病因素，包括孕妇冠状病毒暴露的时机，胎龄，影响药物或其他治疗方案，宿主免疫反应的差异，并存的医学和产科疾病的存在以及其他协变量的差异。因此，对于感染COVID-19的孕妇应该实现个体化治疗，并选择适合每个患者的分娩时机及分娩方式。

目前我国有多种疫苗已投入临床使用，其中国药集团中国生物新冠灭活疫苗的Ⅲ期临床实验表明，新冠疫苗的保护率可达79.34%[19]，目前国内及国际上还有很多疫苗正处于临床试验阶段。美国国立卫生研究院和美国食品药品管理局建议在安全的前提下，孕妇可纳入COVID-19治疗和疫苗的临床试验中，当然孕妇必须享有与其他成年人相同的自主权，决定是否参与临床试验[20]。但是仅COVID-19感染并不意味着要终止妊娠，分娩途径和分娩时机应根据产科适应症和母婴状态进行个性化处理。根据我国卫生健康委2020年3月3日最新颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中的治疗原则，对于轻型及普通型的孕产妇，首先给予对症治疗，但是孕妇使用抗病毒药物时，要充分考虑妊娠周数，尽可能选择对胎儿影响较小的药物，以及是否终止妊娠后再继续治疗等问题，并充分知情同意。对于患有重型和危重型的新型冠状病毒肺炎的孕妇，除了一般的对症治疗外，还应积极终止妊娠，剖宫产为首选。其实对于患者治疗方式的选择，不仅仅是因为患者感染了新冠肺炎，而是基于母婴的健康、胎龄和其他伴随条件，分娩方式应基于常规的产科适应证，在可能的情况下允许阴道分娩，必要时选择剖宫产术结束妊娠。

其实在大多数情况下，母亲状况的改善将改善胎儿的状况。如果母亲能够治愈，则可以继续妊娠。相反，如果孕妇病情恶化，那么她的病情恶化就可能导致宫内胎儿死亡或母婴死亡，在这种情况下，应尽早终止妊娠。早期分娩的适应证取决于：母亲的临床状况、胎龄和胎儿的健康。在<妊娠26周时，尽管有新生儿死亡的高风险，因COVID-19感染而危重的孕妇也需要尽早终止妊娠以挽救生命。在妊娠26～33周时患有严重COVID-19感染的妇女，应在考虑母亲和胎儿的安全性的前提下，酌情选择分娩时机和分娩方式。胎龄在34周或以上时，胎儿的存活率很高，因此可以考虑适时终止妊娠。对于有可能存活的胎儿，要在终止妊娠之前给予母亲使用皮质类固醇和硫酸镁来保护胎儿神经[21]。

三、妊娠期间垂直传播的潜能

在传染病暴发期间，孕妇及其胎儿是高危人群。根据国家卫健委发布的通知，疑似或确诊为COVID-19感染孕妇的新生儿出生后应在指定的病房隔离至少14d，不得缩短。迄今为止，已有文献报道中尚无确切的垂直传播证据[7,8,14,22,23,24]。有报道1例感染新冠的孕妇分娩后，她的婴儿在36h后检测呈阳性[25],Alzamora等[26]报道1例41岁感染新冠的孕妇，在妊娠33周接受剖宫产手术，在分娩后16h内对新生儿进行检测，结果为阳性，由于新生儿出生后立即采取了隔离措施，剖宫产或产后感染的可能性很小，大大增加了人们对COVID-19宫内感染的怀疑。这引起了人们对于垂直传播的关注，但是目前报道的感染COVID-19母亲的新生儿中并没有能证实垂直传播的例子，在这些患者的羊水、脐带血、母乳和新生儿咽拭子中并没有病毒分离株[7]。最近文献中有限的报道引起了人们对可能的宫内、产中或围产期病毒传播的关注，但垂直传播的范围和临床意义似乎并不清楚，大多数观点认为，导致新冠肺炎的COVID-19被认为主要在新生儿接触感染COVID-19的母亲或其他照顾者期间通过呼吸道飞沫传播给新生儿的。由于分析的病例数量较少，而且研究持续时间较短，应该进行更多的后续研究，以进一步评估感染COVID-19的孕妇和新生儿中是否存在垂直传播。

参考文献：

[1]中国日报网.世卫组织宣布新冠肺炎为全球性流行病[EB/OL][2021-3-17].

[25]张卓.新生儿出生30小时确诊.专家:或存母婴垂直传播_央广网[EB/OL].[2020-8-8].

文章来源：顾路路,田园,张立会.妊娠合并新型冠状病毒肺炎的临床特征及其治疗进展[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(04):441-443.