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肠道菌群粪便移植与多囊卵巢综合征发病的关系

2021-07-09 201 上传者：管理员

摘要：人体的组织器官是一个整体人体各个组织器官的功能是相互影响、相互调控的。一个组织器官内环境的改变可能与其它组织的疾病有关。研究发现一些传统意义上的非内分泌器官,如肠道和骨骼也能分泌激素样物质,调控远端靶器官的功能活性。多囊卵巢综合征（PCOS）和肠道菌群的紊乱息息相关,但目前对此方面的研究还不透彻,本研究将阐明肠道菌群粪便移植和PCOS的关系,将对发现PCOS的治疗新靶点有重大的意义。

关键词：
多囊卵巢综合征
失调
相关性
肠道菌群粪便
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多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome,PCOS）是一种发病多因性、临床表现多态性的内分泌紊乱综合征，以持续性无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗为主要特征，是导致育龄妇女月经紊乱最常见的原因之一[1]。肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具有数量巨大、多样化、复杂性和动态性的特点[2]。

一、肠道菌群粪便移植的概述

胃肠道细菌在人胃肠道的生理和免疫功能方面发挥着重要的作用，可调节肠道的炎症，影响肠道的运动、吸收、分泌和通透性。肠道菌群可改变肠道功能和肠道免疫[3]，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、自主神经系统（ANS）、中枢神经系统（CNS）导致功能性胃肠症状，肠道细菌易（移）位可通过跨细胞途径和细胞间途径病理学机制来穿透肠黏膜上皮屏障[4]。

肠道菌群粪便移植是治疗炎症性肠病的新兴方案。所谓粪菌移植，现在普遍认为是将健康个体的粪便移植到患者肠道，通过改善及重建肠道菌群以达到治疗疾病的目的。研究发现，炎症性肠病患者的肠道菌群相对于健康对照发生了显著改变，如结肠炎患者艰难梭状芽胞杆菌感染率增加、大肠埃希菌数量增加而厚壁菌数量和种类均明显减少[5,6]。失调菌群可能直接参与诱发溃疡性结肠炎，革兰阴性菌产物脂多糖可直接激发免疫细胞诱导其过度免疫，可能损伤肠道黏膜细胞的完整性，当然也可能通过激活树突状细胞，诱导调节性T细胞大量分泌IL-10，诱导免疫耐受[5,7]。此外，肠道菌群还可通过参与机体产物代谢影响炎症性肠病的发生发展，如溃疡性结肠炎患者由于菌群失调，不能产生足量有效的胆汁水解酶，肠道胆汁酸聚集过多而促进耐酸有害菌的生长，诱导促炎因子如IL-1、IL-6等大量产生和肠道炎症的发生发展，致使其损伤肠道黏膜屏障、通透性增加[8]。

粪菌移植是一种安全有效的治疗炎症性肠病的方法，并且具有很大的前景和发展空间。张丽君等[9]系统报道了一例应用粪便移植技术有效治疗难治性腹泻的案例，患者存在严重的菌群失调，经各种其他治疗方法均不见明显好转，遂采用粪便移植技术，结果患者腹泻症状明显好转，肠道菌群也趋于正常，这证实了粪便移植在肠道疾病治疗上的有效性。此外，一系列的问题还有待解决，例如患者的依从性、供者的选择、样本量及移植途径等，都需要进一步的循证研究。

二、PCOS的可能危险因子

PCOS是融合了内分泌、生殖及新陈代谢等功能障碍的综合征。也是育龄妇女中相当常见的疾病，发生率3%～10%，临床上常因为无排卵性不孕、月经不规则及雄性素过高的症状而接受治疗[10]。目前国外针对PCOS的研究多只针对单一的心血管疾病危险因子作探讨，例如：肥胖、胰岛素抗性等[11]。心血管疾病危险因子同时发生的聚集现象，代表着心血管疾病的高风险。

1.肥胖：

很多证据显示肥胖（obesity）是导致心血管疾病及糖尿病的主要危险因子，可能原因是肥胖会增加胰岛素抗性的代谢问题。腹部脂肪与胰岛素抗性具有线性关系，减少腹部脂肪可能降低胰岛素抗性。研究显示，PCOS妇女有累积腹部脂肪的倾向，腹部脂肪增加PCOS妇女比起脂肪分布在外围且有控制体质量的PCOS妇女有较高浓度的空腹胰岛素，监测内脏脂肪是否减低的最好方法是测量腰围，因为腰臀比（waist/hipratio,WHR）、体质指数（bodymassindex,BMI）都与内脏脂肪的相关性不高[12]。

2.胰岛素抵抗：

研究显示，PCOS患者至少50%有胰岛素抵抗（insulinresistance,IR)[13]。当产生IR时，会使胰岛素产生代偿性增加，而胰岛素的增加会通过直接刺激卵巢的鞘细胞产生雄性素及降低性荷尔蒙结合球蛋白（SHBG）而导致雄性素过高，这正是PCOS的基本症状[14]。IR及其所导致的高胰岛素血症与心血管疾病相关，可能原因是胰岛素通过增加血管内皮中NO的产生增加血管扩张的能力。当血管内皮细胞对胰岛素产生不敏感时，就会出现血管内皮功能障碍，包括血管张力的失调、血小板凝集等，因此而导致CVD的发生[15]。

三、粪菌移植与PCOS危险因子的关系

1.PCOS与肠道菌群：

人体肠道中定植着大量微生物，由超过3500种细菌组成，其中绝大多数归入厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门[16]。研究发现肥胖者相比与健康正常体型的人其肠道菌群中厚壁菌门的丰度有所增加，而拟杆菌门的丰度则有所降低[17]，但这样的变化是否会影响两类人群的物质代谢和质量则有待进一步确定。在饮食诱导的肥胖模型中，高脂/高糖饮食可增加肠道厚壁菌门和减少拟杆菌门的数量，高脂/高热量饮食导致的肥胖很可能是通过改变肠道菌群来实现的，肠道菌群作为环境因素，可能在PCOS的肥胖、胰岛素抵抗的发生中发挥着非常重要的调节作用[18]。肠道菌群失调导致肥胖的机制可能为：下调肠上皮细胞产生的禁食诱导脂肪细胞因子的表达，促进脂蛋白酯酶的表达和脂肪细胞中三酰甘油的合成；降低肝脏和肌肉中的腺嘌呤核苷二磷酸活化蛋白激酶K活性，从而抑制依赖蛋白激酶K的脂肪酸氧化作用；上调肝脏糖类反应组件结合蛋白和固醇调节组件结合蛋白-1mRNA的表达，促进糖类在肝脏中积聚。婴幼儿出生早期粪便菌群以兼性厌氧埃希菌属和克雷伯杆菌属为主，而在喂养一段时间后由于外周菌群的定植，其肠道菌群趋于健康成年人，但研究发现婴幼儿肠道内脆弱杆菌和葡萄均属的比例在很大程度上可能影响其日后的体质量，低水平双歧杆菌和高水平脆弱杆菌可能会增加婴幼儿超重风险[19]。在发胖过程中，脂多糖也可参与诱导促炎因子白介素1、白介素6等的产生，促进肠道慢性炎症形成，并加剧肠道炎症相关肥胖[20]。

2.肠道菌群与胰岛素抵抗：

肠道微环境发生改变可导致肥胖型PCOS患者脂肪酸氧化下降、脂多糖和炎症反应增加、脂质合成增加、肠促胰岛素分泌减少和丁酸盐生成减少等，这些都会导致机体胰岛素敏感性下降[21]。存在胰岛素抵抗的患者，其肠道中条件致病菌和硫酸盐还原菌的丰度上升，而产丁酸盐细菌的丰度下降，肠道菌群的氧化应激及还原硫酸盐的能力增加，产生丁酸盐的能力下降，这使机体的氧化应激增加，炎症程度加重，巨噬细胞侵袭增加。2型糖尿病的主要发病机制是IR。为了探索肠道菌群与胰岛素抵抗的关系，高原等[22]发现2型糖尿病患者肠道肠球菌明显增多而双歧杆菌明显减少，并且增多的肠球菌与IR指数呈显著正相关而与血清C肽呈显著负相关，减少的双歧杆菌与IR指数呈显著负相关而与血清C肽呈显著正相关。这项研究证实了患者肠道菌群失调可能与胰岛素抵抗相关进而影响血糖代谢，诱导2型糖尿病的发生。这些结果提示糖尿病伴胰岛素抵抗的患者，调节其肠道菌群的稳态和靶向特定菌群的治疗可能是疾病治疗的突破点，表明肠道菌群在物质代谢和胰岛素抵抗中不可或缺的重要调控作用。

四、粪菌移植与PCOS的研究进展

肠道菌群稳态在影响机体免疫平衡和介导多种疾病发病机制中的作用已引起广泛重视。有研究指出PCOS患者肠道菌群多样性明显降低，包括拟杆菌门、柔膜菌门、罗氏菌属等[23,24]。研究指出肠道菌群紊乱时，某些新产生的优势菌群可能会产生大量内毒素如LPS使肠道黏膜屏障受损，引发慢性炎症进展，长期的慢性炎症过程可能会激活机体固有样免疫细胞如巨噬细胞等导致炎症性肥胖，此外也可诱导胰岛素受体磷酸化，导致胰岛素抵抗，而慢性肥胖和胰岛素抵抗都是PCOS发病的重要机制[23]。PCOS患者血清高雄激素水平是其重要的临床实验室特征之一。在PCOS小鼠模型中，高水平雄激素可显著改变肠道菌群组成，使厚壁杆菌属明显增多而拟杆菌属明显减少[25]，而肠道菌群的不同组成也会影响雄激素分泌。因此肠道菌群在PCOS发病进展中发挥了重要且复杂多样的作用，有待进一步探索。

总之，PCOS和肠道菌群粪便移植息息相关，但目前对此方面的研究还不透彻，阐明肠道菌群和PCOS的关系，将对发现PCOS的治疗新靶点有重大的意义。若对PCOS和肠道菌群粪便移植两者之间因果关系展开干预研究可为PCOS及代谢性疾病的发病机制及诊断提供新思路。同时，进一步检测分析与PCOS发生、发展相关的特异功能菌谱对PCOS个体化治疗提供了新靶点和新选择。

参考文献：

[1]焦新宇,杜启亘,杜昕苓.血管回声跟踪技术评估多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗患者早期颈动脉粥样硬化[J]中国医学影像技术,2019,35(9):132-133.

[2]张园,侯聪,袁萍,等.Fetuin-A基因多态性与多囊卵巢综合征的相关性分析[J]中国妇产科临床杂志,,2019,20(5)463-464.

[4]张跃辉,赵微,韩延华,等.黄连素对痰湿型多蜜卵巢综合征大鼠的治疗作用及疗效机制研究[J]中华中医药学刊,2019.37(8)180-181.

[7]刘海,刘婷.肠道微生物在炎症性肠病发病机制中的作用[J].河北北方学院学报(自然科学版),2019,35(10),47-50.

文章来源：周颖,高天.肠道菌群粪便移植与多囊卵巢综合征发病关系研究[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(04):438-440.