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研究消化系统恶性肿瘤中S100A蛋白家族的进展

2023-12-27 74 上传者：管理员

摘要：S100A是S100钙结合蛋白家族的重要成员，广泛参与细胞增殖、凋亡、炎性反应及多种消化系统恶性肿瘤的发生、发展。消化系统恶性肿瘤发病机制尚未阐明，缺乏高效、敏感的诊断标志物及有效的治疗靶点，易复发、转移，病死率较高。S100A及其亚型与消化系统恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关。本文就S100A蛋白家族在消化系统恶性肿瘤中的研究进展作一综述。

关键词：
S100A
信号通路
新型分子标志物
消化系统恶性肿瘤
生物标志物
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2020年全世界有1 930万癌症新发病例和近1 000万癌症死亡病例，其中消化系统恶性肿瘤发生率和病死率约占所有癌症的50%[1]。消化系统恶性肿瘤患者经手术、放疗、化疗及免疫治疗等综合治疗后，治疗效果得到较大改善，但由于消化系统恶性肿瘤易复发、转移，病死率仍较高。因此，寻找高效、敏感的生物标志物成为精准个体化治疗亟待解决的问题，对改善患者预后有重要意义。S100钙结合蛋白A(S100 calcium-binding protein A, S100A)家族定位于人类染色体1q21区域，是小分子质量的钙结合蛋白，通过对钙离子调节及与靶蛋白相互作用，广泛参与细胞分化、增殖、迁移、血小板聚集及急、慢性炎性反应等[2]。肿瘤组织中染色体1q21区域的基因突变较频繁，从而引起S100A蛋白表达失调。S100A蛋白家族在消化系统恶性肿瘤中异常表达，参与消化系统恶性肿瘤的发生与进展，有望成为消化系统恶性肿瘤的新型分子标志物。本文就S100A蛋白家族在消化系统恶性肿瘤中的研究进展综述如下。

1、S100A与食管癌

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)在人类恶性肿瘤侵袭和转移中发挥核心作用，其中MMP-2通过降解细胞外基质的结构成分促进肿瘤细胞侵袭和迁移，E-钙黏蛋白通过细胞间黏附抑制肿瘤转移。S100A4通过调节MMP-2、E-钙黏蛋白活性介导食管鳞状细胞癌侵袭和转移[3]。S100A14蛋白通过p53依赖的转录调控影响MMP-2表达和功能，进而促进食管鳞状细胞癌侵袭和转移。S100A7高表达通过激活MMP-2表达，促进食管鳞状细胞癌细胞增殖，增强癌细胞侵袭能力，参与食管癌侵袭和迁移；外分泌S100A7可通过上调M2巨噬细胞相关蛋白促进M2巨噬细胞浸润和极化，通过增强p-细胞外调节蛋白激酶、p-FAK通路激活从而促进肿瘤血管生成[4]。以上研究提示S100A7对食管鳞状细胞癌有较高诊断和预后评估价值，S100A7通过激活致癌途径、重塑肿瘤微环境促进肿瘤进展，有可能成为肿瘤治疗靶点。

2、S100A与胃癌

2.1 S100A在胃癌增殖、侵袭和迁移中的作用

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)和核因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要信使，参与细胞增殖、分化、癌变、转移、凋亡及炎性反应、免疫应答等过程。S100A2上调可抑制胃癌细胞侵袭和迁移，而敲除S100A2可使MAPK/细胞外调节蛋白激酶信号通路活性增强，促进胃癌细胞体外侵袭[5]。S100A4参与细胞骨架重排和细胞运动过程中的蛋白质相互作用，包括F-肌动蛋白、原肌球蛋白和非肌球蛋白Ⅱ的重链，S100A4与细胞迁移能力密切相关。有研究[6]发现，S100A8/A9激活p38MAPK和NF-κB信号通路，导致胃癌细胞MMP-2、MMP-12表达增加，促进胃癌细胞侵袭、迁移。有研究[7]发现，胃癌组织S100A16 mRNA相对表达量明显高于正常胃组织，S100A16可介导闭塞带-2(细胞间紧密连接的主要调节因子)泛素化和降解，抑制胃癌细胞闭塞带-2表达，从而促进胃癌细胞侵袭和转移。

2.2 S100A与胃癌预后

通过Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)、转化生长因子-β信号通路上调S100A4表达可加速胃癌发生、发展、侵袭和转移。有研究[8]分析277例胃食管交界处腺癌或胃腺癌患者癌组织S100A4表达对患者预后的预测价值，发现S100A4 高表达患者5年总生存率、疾病特异性生存率低于低表达者，提示S100A4可作为胃食管交界处腺癌和胃腺癌患者预后不良的标志物。胃癌患者血清S100A6水平与淋巴结转移、TNM分期、神经周围浸润和血管浸润有关。Zhang等[9]研究发现，沉默S100A6可诱导胃癌细胞凋亡，降低癌细胞增殖、分化、克隆形成及侵袭能力。You等[7]对100例胃癌患者癌组织进行质谱分析，结果发现S100A16过表达通过抑制闭塞带-2导致胃癌细胞侵袭、迁移和上皮-间质转化，提示S100A16是胃癌早期诊断和预测转移的潜在生物标志物，靶向S100A16治疗有助于预防闭塞带-2丢失，从而抑制胃癌转移和进展。

3、S100A与结直肠癌

3.1 S100A在结直肠癌增殖、侵袭和迁移中的作用

Wnt/β-catenin通路异常激活是结直肠癌发生的关键驱动因素，S100A4是其直接靶点，干扰Wnt信号通路，降低β-catenin表达可抑制S100A4诱导的癌细胞侵袭和转移[10]。S100A4可激活磷脂酰肌醇-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白/核糖体蛋白S6激酶信号通路，诱导结直肠癌侵袭、迁移和血管内皮生长因子过表达。1型葡萄糖转运蛋白在糖酵解过程中起重要作用，S100A2/1型葡萄糖转运蛋白信号通路激活可通过调节糖酵解过程促进结肠癌进展[11]。S100A6、S100A8、S100A9、S100A16促进MAPK信号通路激活，诱导结直肠癌细胞生长和转移，有可能成为结直肠癌早期诊断的标志物[12,13,14]。

3.2 S100A与结直肠癌预后

结肠癌患者癌组织S100A4表达与肿瘤进展、淋巴结转移有关，可预测结肠癌患者生存情况，有可能成为判断结肠癌患者预后的分子靶点。结直肠癌患者癌组织S100A8高表达提示预后不良，但基质细胞S100A8高表达可能阻碍上皮-间质转化并诱导细胞凋亡，提示预后良好。Li等[15]采用免疫组织化学法检测412例结直肠癌患者癌组织S100A8、上游转录因子2表达情况，发现S100A8诱导上皮-间质转化并促进结直肠癌细胞转移，其高表达与结直肠癌患者预后不良有关。S100A8受转化生长因子-β/上游转录因子2信号通路调控，而细胞外S100A8过表达抑制转化生长因子-β/上游转录因子2信号通路，从而抑制上皮-间质转化，这种负反馈调节可解释S100A8在肿瘤微环境和肿瘤细胞中发挥不同的作用。

4、S100A与肝细胞癌

4.1 S100A在肝细胞癌增殖、侵袭和迁移中的作用

上皮-间质转化是促进癌细胞侵袭、转移的关键机制。下调S100A4表达可抑制肝细胞癌转移和上皮-间质转化，S100A4可作为抑制肝细胞癌侵袭、迁移和上皮-间质转化的新靶点。Zheng等[16]研究发现，S100A11在转移性肝细胞癌细胞中过表达，敲低S100A11通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和细胞外调节蛋白激酶信号通路而抑制肝细胞癌细胞增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化，表明S100A11可用于辅助诊断肝细胞癌。膜联蛋白A2参与肝细胞癌的发生、发展。Qi等[17]研究发现，S100A10表达与膜联蛋白A2、苏氨酸激酶、雷帕霉素靶蛋白的磷酸化水平呈正相关，ROC曲线分析结果显示S100A10诊断肝细胞癌的AUC高于甲胎蛋白，表明S100A10可能通过膜联蛋白A2/苏氨酸激酶/雷帕霉素靶蛋白信号通路参与肝细胞癌发生、发展，其诊断肝细胞癌的效能优于甲胎蛋白。

4.2 S100A与肝细胞癌预后

肝细胞癌根治性手术切除后复发率仍较高，预测肝细胞癌复发的生物标志物对手术方案制定有重要意义。研究[18]发现，高度转移性肝细胞癌细胞释放的外泌体S100A4通过STAT3磷酸化和骨桥蛋白上调增强低转移性肝细胞癌细胞的转移潜力，表明外泌体S100A4是肝细胞癌转移的新型预后标志物和治疗靶点。

5、S100A与胰腺癌

5.1 S100A在胰腺癌增殖、侵袭和迁移中的作用

Rhotekin(RTKN)是Rho效应蛋白，在多种生物过程中起关键作用，包括细胞骨架重组、细胞分化、增殖和迁移等。S100A4可能通过与RTKN结合，刺激胰腺癌细胞迁移和侵袭[19]。S100A4过表达通过Src蛋白激酶和FAK介导的双重信号通路促进胰腺癌的恶性进展；S100A6与肿瘤免疫微环境有关，通过参与癌症相关通路和糖代谢相关通路诱导胰腺癌细胞增殖和迁移；S100A7过表达促进胰腺癌细胞侵袭，与MMP-2、MMP-9表达上调有关，S100A7过表达可促进胰腺癌细胞聚集和存活；S100A8/A9通过干扰转化生长因子-β1活性调控胰腺导管腺癌细胞增殖、凋亡和上皮-间质转化过程；S100A10在胰腺癌中过表达，通过调节KRAS信号通路和脱氧核糖核酸甲基化促进胰腺癌细胞生长和侵袭[20]。Zhu等[21]研究发现，S100A14在胰腺导管腺癌细胞中过表达，S100A14丰度与癌症分期呈正相关，胰腺癌中S100A14过表达可由音猬因子-Gli1信号通路诱导。而Li等[22]研究表明，S100A16诱导TWIST家族bHLH转录因子1表达，激活STAT3信号通路，从而促进人胰腺导管腺癌细胞转移。

5.2 S100A与胰腺癌治疗

研究[23]发现，S100A2通过转化生长因子-β/Smad信号通路调节Smad4影响胰腺癌细胞转移和上皮-间质转化；S100A2表达下调可抑制胰腺导管腺癌细胞转移，但过表达可促进肿瘤转移；提示S100A2诱导的细胞转移可能为胰腺导管腺癌治疗提供新靶点。NF-κB信号通路在放射治疗抗性形成中起重要作用，抑制NF-κB通路可降低肿瘤细胞对放射治疗的抵抗力，而S100A4表达上调可能有助于胰腺癌细胞激活NF-κB信号通路，通过与放射治疗抗性相关的基因转录导致放射治疗抵抗性增加，因此，靶向S100A4治疗有可能改善胰腺癌患者放射治疗的预后[24]。

5.3 S100A与胰腺癌预后

胰腺癌5年生存率仅5%,S100A2可作为肿瘤抑制剂辅助治疗胰腺癌，延长胰腺癌患者总生存期和无进展生存期[25]。Jia等[26]研究结果显示，胰腺癌低/中分化组S100A4阳性表达率明显高于高分化组，S100A4高表达者预后风险是S100A4低表达者的2倍，胰腺癌组织S100A4高表达可能是预测胰腺癌患者预后不良的影响因素。研究[27]发现，胰腺癌患者癌组织S100A11表达明显高于癌旁组织，S100A11表达与淋巴结转移、组织分化明显相关，S100A11高表达是胰腺癌患者预后不良的影响因素，表明S100A11是评估胰腺癌患者预后的重要指标。Zhuang等[28]采用生物信息学分析方法证明S100A2、S100A6、S100A10、S100A11、S100A14、S100A16过表达与胰腺癌患者T分期高、组织学分级高、预后差明显相关。以上研究表明S100A家族成员可能作为胰腺癌潜在的预后评估生物标志物。

6、S100A与胆管癌

Zheng等[29]研究发现，肝内胆管癌细胞S100A6过表达，通过激活p38/MAPK通路促进肝内胆管癌细胞增殖和迁移。S100A7是肝内胆管癌miR-26b-5p的直接靶标，miR-26b-5p通过抑制S100A7进而抑制肝内胆管癌细胞增殖、侵袭和迁移。S100A8通过Toll样受体4/NF-κB途径激活血管内皮生长因子促进胆管癌转移，有可能成为胆管癌治疗的新靶点[30]。S100A11高表达与肝内胆管癌患者淋巴结转移、TNM分期相关，是患者总生存期和无复发生存期的独立危险因素，沉默S100A11表达可抑制人肝胆管癌细胞和胆管细胞型肝癌细胞增殖、集落形成及P38/MAPK信号通路激活，抑制肿瘤生长，提示肝内胆管癌可通过阻断S100A11/P38/MAPK信号通路并联合放化疗预防转移[31]。

7、结语

S100A蛋白异常表达通过不同信号通路协同调控参与多种消化系统恶性肿瘤的增殖、凋亡、侵袭及转移，但具体分子机制尚未完全明确。对S100A作用机制的深入研究有助于了解消化系统恶性肿瘤发病机制，通过基础研究和临床实践的结合，靶向S100A蛋白的药物有望在消化系统恶性肿瘤的精准治疗中发挥重要作用。

参考文献:

[12]庞鹏铖,郑勇斌.基因/分子标志物预测局部进展期直肠癌新辅助治疗有效性研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2022,36(8):787-790.

基金资助:河南省医学科技攻关计划项目(201602171);

文章来源:李春梅,周建炜.消化系统恶性肿瘤中S100A蛋白家族研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2023,37(12):1290-1293.