近年来，随着医学科技的进步与发展，内镜筛查越来越广泛，内镜切除术在我国广泛开展。内镜切除术创伤小，能有效改善患者生活质量[1]。然而此手术也有一定的风险，出血最为常见，还有其他如穿孔、气腹等罕见并发症。随着人口老龄化进展加剧和慢性病治疗的不断进步，外科患者的围术期治疗复杂性与日俱增。据统计，目前约有10%的外科患者需要接受长期抗栓治疗，抗栓治疗会增加内镜下治疗的出血风险，而停用抗栓药物，发生血栓栓塞后遗症的风险又会上升，已成为临床工作中的一大难题。因此，围术期抗凝药物的合理应用尤为重要。随着我国心脑血管疾病人数越来越多，患者在手术前服用抗栓药物，显著增加了出血风险，患者何时停药、何时恢复用药及能否使用肝素桥接等合理用药管理得到临床的关注。

参考国家卫生健康委员会颁布的2022年版《围手术期患者血液管理指南》及内镜期间抗血栓药物管理指南，美国胃肠内镜学会(ASGE)、欧洲胃肠内镜学会(ESGE)的建议、英国胃肠病学会(BSG)、亚太地区胃肠病学协会(APAGE)和亚太消化内镜学会(APSDE)紧急和择期内镜手术中抗血栓药物管理指南。根据操作风险评估，内镜下切除术被列为高风险或极高风险操作[2]。因此，对抗栓药物的合理使用尤为重要，重点关注其术后出血不良反应。抗栓药物包括抗凝、抗血小板两种，是用来防治心血管栓塞性疾病的一类药物。此类药物使用人群多，当需要做内镜下手术时如何管理才能使风险降到最低是临床医师共同面临的问题。本文通过分析来自文献的现有证据，评估手术的基础出血风险和接受抗血栓治疗的患者的出血风险，并回顾国际指南对紧急和择期手术中此类药物管理的建议，发现各指南和文献对此问题存在争议，结论尚未统一。本文旨在通过指南将此类问题引入临床路径，药师制定使用规范，使患者精准化应用抗血栓药物。

1、抗血小板药物

抗血小板药物主要有2种：第1种是乙酰水杨酸类药物，代表药物阿司匹林。低剂量阿司匹林(75～100 mg, 每天1次)可抗血小板，其通过抑制前列腺素的合成抑制血小板聚集[3];在长期服用低剂量阿司匹林进行二级预防的患者中，可减少约1/6的血管死亡事件，停药会使心血管或脑血管事件风险增加3倍，其中70%的事件发生在停药后7～10 d内。由于对胃肠道刺激，长期服用也会增加消化道出血风险。第2种抗血小板药物是P2Y12受体拮抗剂，代表药物氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等，其通过抑制二磷酸腺苷抑制血小板聚集，起效迅速，不可逆抑制血小板活性。与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更快，效力更强。阿司匹林停药后需要7～9 d才能使血小板功能正常恢复。然而氯吡格雷停药后3～5 d使血小板功能正常恢复。与普拉格雷、氯吡格雷相比，替格瑞洛不受基因CYP2C19的影响，且作用强，起效快，作用时间短，能被广大患者接受[4]。近年来，心血管患者手术增多，经皮冠状动脉介入治疗是主要的治疗方式，特别是在冠状动脉支架的情况下，如果停止药物治疗会造成血栓形成，进而导致血管闭塞的风险，这会导致大约40%的急性心肌梗死或死亡风险。最新的指南推荐普拉格雷作为急性冠脉综合征的一线药物。如果患者正在接受抗凝治疗，推荐使用氯吡格雷。在接受选择性经皮冠状动脉介入治疗的患者中，氯吡格雷通常是P2Y12抑制剂的首选。术后建议阿司匹林联合氯吡格雷或者替格瑞洛双抗治疗，疗程至少12个月[5]。若服药期间行内镜切除术，需要考虑患者用药问题。

通常认为，抗血小板药物对内镜下切除术的出血情况影响较小[5],有文献报道有轻微的出血情况，大多数内镜下切除术是安全的。参考国外发表的抗栓药物指南(ASGE、APAGE/APSDE[6]等),一般情况下，在拟行内镜切除术时大多国内外专家推荐不需要停用阿司匹林。但也有特殊情况，对超高风险手术者，术前停用阿司匹林。在一项对220名接受内镜切除手术随机对照试验中，试验组继续服用阿司匹林，对照组停用，试验组30 d内不良事件发生率为1.8%,而对照组发生率为9%[5]。

经双抗治疗患者出血风险显著增大。Watanabe等[7]研究发现阿司匹林的术后出血率为3.20%～8.80%,氢氯吡格雷或替格瑞洛的术后出血率为0.85%～13.40%,然而使用双抗药物的术后出血率为54.00%～87.80%,风险显著增大。对于接受低风险内镜手术的患者，所有指南均建议继续使用噻吩并吡啶。关于双重抗血小板治疗，ESGE建议继续双重抗血小板治疗，而APAGE/APSDE建议不要停止两种抗血小板药物。拟行内镜切除术，欧洲指南指出，术前3 d停用氯吡格雷或替格瑞洛，我国指南指出，应在手术前5 d停用，同时继续服用阿司匹林，改为单一疗法，有高血栓风险除外。现在的指南更加强调停用后的栓塞风险。有高风险患者可用西洛他唑替代，需要考虑其禁忌证(充血性心力衰竭)[8]。如果无出血或血栓风险，患者可在术后开始继续服用氯吡格雷或替格瑞洛，有出血或血栓风险者，建议术后48 h才能恢复服用[9]。目前未明确指出手术风险分级，医师仍需要结合患者自身情况，根据出血风险综合考虑，制定出患者个体化治疗方案。

2、抗凝药物

常用的口服抗凝药物分为维生素K拮抗剂及直接口服抗凝药(DOACs)。前者代表药物是华法林，通过抑制维生素K影响凝血因子的合成，此类药物个体差异大，治疗窗窄，易发生出血或血栓不良反应，使用过程中需监测INR值并控制在正常范围内；后者分为直接凝血酶抑制剂代表药物达比加群和选择性凝血因子Xa抑制剂代表药物利伐沙班，此类药物与华法林相比，出血风险小，使用方便，不用监测INR值，安全性高[9]。接受DOACs治疗的非瓣膜性房颤患者的胃肠道出血发生率增加，特别是接受150 mg达比加群、利伐沙班和依度沙班治疗的患者。

2.1 华法林在内镜下围术期的药物管理

多个研究表明，患者行内镜下切除术不停用华法林术后出血发生率显著提高[10]。所有使用华法林抗凝治疗的患者，内镜操作后出血率均比未进行抗凝治疗的患者高，需在术后密切观察出血情况。APAGE/APSDE等指南提出：低血栓风险的患者在进行内镜切除术时，建议术前5 d开始停用华法林，在术前查INR值[6];高血栓风险的患者在INR<2时停用华法林2 d后，给予低分子肝素或肝素桥接，手术前24 h停止肝素桥接治疗。在肝素桥接治疗时需患者及家属同意，告知出血或血栓风险[11,12,13]。由于华法林在体内起效慢，建议在手术结束当天给予停药前剂量的华法林治疗，使用普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)桥接。通过连续UFH静脉输注给药，LMWH通过皮下注射给药，每天1～2次。一项多中心研究发现，在这种情况下，使用UFH或LMWH桥接的患者之间的不良事件无差异，所有指南都建议在达到适当止血后的同天晚上恢复华法林。此外，对于血栓栓塞风险高的患者，ESGE/BSG和APAGE/APSDE指南推荐继续使用LMWH,直到达到治疗性INR范围。目前的指南建议对于血栓形成风险低的患者在进行高风险内镜手术前5 d停用华法林，而血栓形成风险高的患者在进行LMWH桥接的高风险内镜手术前5 d停用华法林。另外，还需更好评估桥接的作用。内镜切除术下围手术期肝素桥接治疗替代华法林的安全性和疗效尚不明确。最近的数据表明，与未接受LMWH桥接或继续华法林治疗的患者相比，接受LMWH桥接的患者发生手术相关出血的风险更高[14]。对于使用LMWH桥接的华法林患者的结肠镜检查，一些研究表明，息肉切除术后出血增加，而血栓栓塞事件未减少。基于这些观察结果，应修订关于桥接治疗的建议，并应个体化选择，同时考虑到每位患者的出血和血栓栓塞风险。

2.2 DOACs在内镜下围术期的药物管理

与华法林相比，DOACs有更好的药理特性，使用方便，不用监测INR值，起效快，作用时间短，个体差异小，出血或血栓不良反应发生率低，因此越来越多的患者使用DOACs预防和治疗血栓。低剂量利伐沙班2.5 mg每天2次与低剂量阿司匹林联合使用已被美国食品药品监督管理局批准用于降低慢性冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者心血管死亡、心肌梗死和中风的风险。一项前瞻性多中心研究发现，在内镜操作中，不停用DOACs的术后出血发生率为6.7%[15]。因为其与抗凝活性的相关性不高，所以不建议将DOACs作为常规监测，大多数的实验室监测缺乏在低血浆浓度下检测抗凝作用的敏感性。欧洲和我国一些指南建议术前至少48 h停药，DOACs药物的停用方案需要兼顾患者的凝血功能、肝功能及肾功能。通过药代动力学研究，一般不需要常规检查和调整用药，DOACs是通过肾脏代谢，因此在肾功能降低的情况下，DOACs必须停药48 h以上，根据患者的肾功能考虑分级停药：如肌酐清除率30～50 ml/min, DOACs需要停药至少72 h, 重度肾功能不全者禁用DOACs, 尤其是达比加群。使用DOACs的患者，若肾功能损害建议延长停药时间。对于任何肾功能迅速恶化的患者，均应咨询专科医师。在低风险手术(包括诊断性胃肠道内窥镜检查)前2 d和高风险手术(包括高风险治疗性胃肠道内窥镜检查、息肉切除术)前3 d服用最后1次药物。对于肌酐清除率<50 ml/min的患者，延长至高风险手术前5 d的最后1次给药。在低出血风险手术后1 d和高出血风险手术后2～3 d恢复治疗。一项多中心回顾性研究中，服用DOACs的患者中14%发生延迟性出血，而服用华法林的患者中18%发生延迟性出血，两者无显著差异。接受达比加群的患者的延迟出血率显著低于接受华法林的患者，也低于其他接受DOACs的患者。

DOACs的药物重启与华法林不同，由于起效快，通常在出血控制后24～48 h内给予术前剂量的DOACs, 一般不推荐肝素桥接，血栓风险高患者除外。Nikolakopoulos等[10]通过研究表明使用肝素桥接会增加出血风险。对于具有显著延迟出血风险的手术，例如内镜下黏膜切除术或内镜黏膜下剥离术，对于血栓形成风险相对较低的患者，可考虑较长时间的停药。

目前无关于围术期DOACs肝素桥接的前瞻性研究，一项临床研究表示肝素桥接显著增加大出血的风险且未显著降低血栓栓塞事件的发生率[16]。在一项日本研究中，16 977例接受华法林或DOACs的患者接受各种高风险内窥镜检查，在开始抗凝治疗后3个月内有静脉血栓栓塞病史的患者，如果中断抗凝治疗，血栓复发的风险很高。这些患者中的大多数现在开始使用DOACs而不是华法林，因此不建议使用桥接，可在不中断抗凝治疗的情况下进行选择性低风险手术，但如果安全的话，最好将高风险手术推迟到3个月后进行抗凝治疗。

3、出血的药物管理

多项研究数据显示，息肉切除术后出血发生率为0.07%～2.2%[17]。轻度出血通常不需药物纠正凝血功能，可采用压迫止血、硬化治疗等基本措施处理。当发生出血时，首先停用抗栓药物，严重者应及时通过内镜下止血治疗。另外密切关注患者凝血功能。不同药物对围术期内镜切除术的影响不同。患者使用华法林出血时使用其拮抗剂维生素K和凝血酶原复合物，需监测凝血功能；ESGE/BSG指南建议使用血小板输注或去氨加压素治疗更严重的出血。根据多中心前瞻性开放标签试验结果，达比加群和抗Xa抑制剂依达赛珠单抗和andexanet alfa的特异性逆转剂分别获得食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准。若使用达比加群引起的大出血可考虑使用拮抗剂依达赛珠单抗；若使用Xa因子抑制剂引起的出血可考虑使用新型拮抗剂andexanet alfa[16]。当大出血需要用止血药如抗纤溶系统药物、凝血酶制剂、凝血因子类等药物时仍需考虑其致栓性，防止形成血栓等不良反应。当患者严重出血，当血细胞比容<25%或血红蛋白<80 g/L时，推荐输血方案，直到补到正常为止。另外，抑酸药能够减少内镜切除术出血的风险，促进创面的愈合。亚太共识研究表明，非急性状态下，如果术后未观察到胃肠道出血，一般建议术后48 h开始口服质子泵抑制剂，持续服用27 d, 也可静脉输注[18]。一项回顾性研究表明，华法林中断间隔时间短于7 d或长于30 d, 会增加胃肠道出血或血栓栓塞的风险。由于较早引入华法林有降低血栓栓塞事件发生率的趋势，因此在停药后的第7天尽快重新使用华法林是合理的。但是缺乏关于恢复DOACs最佳时机的数据。与华法林类似，在大多数情况下，在中断后的第7天尽快重新启动DOACs可能是合理的。DOACs起效迅速，可在2～4 h内实现完全抗凝，因此在早期恢复时需要谨慎。

4、小结

内镜切除术的术后出血风险受到越来越多的关注。随着使用抗栓药物人数越来越多，医院对药品的集中带量采购，从经济学上DOACs能够被越来越多的人接受。患者无禁忌情况下首先推荐使用DOACs。抗凝剂的管理取决于分子的类型、估计的内窥镜手术出血风险及心血管疾病引起的潜在血栓形成风险。在使用乙酰水杨酸类药物、氯吡格雷或华法林的患者中，诊断性内窥镜检查期间出血的风险不会增加。目前无关于服用DOACs的患者内窥镜检查后出血风险的数据。通过这篇综述，阐述了抗凝药物的特性和如何进行围术期评估及合理用药。临床医师应注意治疗暂停后的血栓栓塞风险。出于这个原因，应根据患者具体情况制定特定方案。因此需要医师对患者进行初步胃肠病学检查，对于更好地评估手术风险和停用抗凝剂的适当时间至关重要，出院时为患者提供合理用药建议。此外，在必要时，咨询心脏病专家或血液专家对于针对单个患者进行个体化治疗[19]。通过这些指南仍然对一些用药存在争议，特别是针对特殊患者、择期手术的停药时机及如何进行紧急的拮抗等。药师应根据患者的不同用药情况，重点关注特殊人群，充分考虑凝血功能、肝肾功能、联合用药、血栓风险等情况，及时随访，与医师共同制定个体化治疗方案，高风险患者进行多学科的讨论，通过实验室指标，精准治疗，使不良反应降到最低。

参考文献:

[1]朱鹤.内镜切除术围手术期抗凝药管理及其术后出血的循证医学研究[D].长春:吉林大学,2021.

[2]王鑫焱,韩如泉.新型口服抗凝药的围术期应用进展[J].临床麻醉学杂志,2021,37(1):98-102.

[4]张丽娟.内镜下大肠息肉切除术围术期抗栓药物的应用[J].海南医学,2021,32(17):2267-2271.

[8]王浩,陶涛,王海军,等.老年患者消化道内镜围术期抗栓药物管理的回顾性研究[J].中国应用生理学杂志,2017,33(3):271-276.

[9]邓庆铃,于红刚.内镜黏膜下剥离术治疗早期胃癌的围手术期抗栓药物管理研究[J].胃肠病学和肝病学杂志,2020,29(10):1081-1085.

[13]姜宗丹,张振玉.围消化道内镜操作期抗栓药物应用的管理与思考[J].中华消化内镜杂志,2019,36(3):165-168.

[18]围术期出凝血管理麻醉专家共识协作组.围术期出凝血管理麻醉专家共识[J].中华麻醉学杂志,2020,40(9):1042-1053.

基金资助:河北省邯郸市科学技术研究与发展计划项目(21422083073);

文章来源:刘维峰.内镜切除术围术期抗血栓用药管理[J].临床合理用药,2024,17(02):173-176.