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消化系统疾病患者高同型半胱氨酸血症患病率横断面研究

2024-04-18 73 上传者：管理员

摘要：[目的]分析消化系统疾病患者高同型半胱氨酸(高血同)患病率的基线资料，为临床干预及进一步研究提供基础数据支持。[方法]建立消化系统疾病患者血同数据库，采用Spearman秩相关分析血同与消化系统疾病相关性；将患者按照部位与是否存在消化系统肿瘤分组，对各组患者血同资料进行统计描述并计算患病率。采用Mann-Whitney U检验，以急性阑尾炎组为对照组，分别对比肝脏疾病、胆囊疾病、胰腺疾病、上消化道疾病、结直肠疾病血同差异；对比消化系统肿瘤与非肿瘤性消化系统疾病血同差异，对所有患者按照血同异常程度赋分并对比2组高血同异常程度。[结果]血同与消化系统疾病相关性分析示P=0.005,rs=0.069;消化系统疾病患者高血同总患病率91.15%,其中消化系统肿瘤96.02%、非肿瘤性消化系统疾病90.36%;各组患病率分别为肝脏疾病92.97%、胆囊疾病92.09%、胰腺疾病85.72%、上消化道疾病91.66%、结直肠疾病93.81%、急性阑尾炎78.26%。消化系统疾病及各组患者血同均为非正态计量资料，消化系统疾病患者血同为15.10(12.10～18.80)μmol/L,其中消化系统肿瘤组15.95(12.80～21.75)μmol/L、非肿瘤性消化系统疾病组15.10(12.00～18.60)μmol/L;各组血同分别为肝脏疾病组15.60(12.60～20.15)μmol/L、胆囊疾病组14.80(11.725～19.35)μmol/L、胰腺疾病组15.25(11.30～19.90)μmol/L、上消化道疾病组15.10(12.30～18.50)μmol/L、结直肠疾病组15.70(12.80～18.60)μmol/L、急性阑尾炎组12.60(10.20～17.25)μmol/L。急性阑尾炎组与胰腺疾病组血同无统计学差异(Z=-1.891,P=0.059);急性阑尾炎组分别与肝脏疾病组(Z=-3.155,P=0.002)、胆囊疾病组(Z=-2.472,P=0.013)、上消化道疾病组(Z=-2.732,P=0.006)、结直肠疾病组(Z=-3.333,P=0.001)血同比较有统计学差异(P<0.05)。消化系统肿瘤组与非肿瘤性消化系统疾病组血同(Z=-2.958,P=0.003)与其异常程度(Z=-2.082,P=0.037)比较差异有统计学意义(P<0.05)。[结论]消化系统疾病患者高血同患病率高，血同与消化系统疾病存在正相关性，肝脏疾病、胆囊疾病、上消化道疾病、结直肠疾病与高血同相关性更大。

关键词：
同型半胱氨酸
患病率
横断面研究
消化系统疾病
高血同
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同型半胱氨酸(血同)是蛋氨酸的代谢产物，不参与人体蛋白质代谢，可间接反映人体蛋氨酸、叶酸、甲钴胺等营养素摄入异常，也能反映吸烟、饮酒、运动减少等不良生活方式，更能体现人体甲基化与转硫化状态异常，是判断人体健康状态与疾病风险的理想指标。我国专家共识将血同≥10μmol/L定义为高同型半胱氨酸血症(高血同),包括轻度异常(10～15μmol/L)、中度异常(>15～30μmol/L)和重度异常(>30μmol/L)。研究发现高血同与脑卒中、高血压、糖尿病、心血管疾病、慢性肾病等疾病相关性大[1]。近年来高血同与肝脏、消化系统肿瘤等消化系统疾病相关性的研究逐渐增多，以综述、小样本的病例对照研究为主。但高血同在消化系统疾病中的患病率尚无大样本流行病学调查。智慧医院评级等法规政策的出台客观上促进了我国电子病历系统的完善，更能便捷全面的获取真实世界的临床资料开展临床研究。本文利用真实世界医院电子病历系统资料统计高血同在消化系统疾病的患病率。

1、对象与方法

1.1 对象

以2019-08-2021-07期间在本院消化内科、胃肠外科、肝胆外科等多个病区就诊的住院及门诊患者为研究对象。入选标准：①检测血同患者；②诊断明确的消化系统疾病患者，食管、胃、结直肠疾病需内镜或病理诊断，肝胆胰腺疾病需实验检查、影像检查证实，所有诊断均需符合《内科学》诊断标准且应按照食管、胃、十二指肠、结直肠、肝胆、胰腺等部位尽可能全面录入诊断；③同一患者不同时间因不同疾病入院均纳入统计；④消化系统肿瘤患者纳入初次诊断数据。排除标准：①未检测血同患者；②诊断不明确者，如消化道出血患者未行胃镜、肠镜检查病因诊断不明确需排除；③术后化疗、晚期放化疗、姑息治疗反复住院的消化系统肿瘤患者；④合并存在影响血同的心脑血管疾病、肾脏疾病、2型糖尿病、甲状腺疾病、血栓性疾病、癫痫患者。符合入选标准的患者共1 637例，其中男893例、女744例；年龄4～93岁，其中未成年人(≤17岁)组27例，青年(18～35岁)组281例，中年(36～59岁)组888例，老年(≥60岁)组441例。

1.2 研究内容

符合入组标准的患者录入年龄、性别、民族、住院信息、诊断及血同结果，建立消化系统疾病患者血同数据库。

血同检验使用北京森美希克玛生物科技有限公司血同测定(循环酶法)试剂盒(京械注准20192400267),空腹抽血，样品采集后迅速离心分离并及时检测，检测严格按照实验室质控标准进行。

1.3 统计学处理

应用SPSS21.0统计软件进行数据整理及分析，消化系统疾病患者血同为非正态分布计量资料，采用中位数(下四分位数，上四分位数)表示，患病率以百分数表示，血同与消化系统疾病相关性采用Spearman秩相关分析，2组间比较采用2个独立样本的秩和检验(Mann-Whitney U),P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 不同年龄、疾病部位以及是否存在肿瘤患者的血同与高血同患病率

不同年龄患者血同与高血同患病率见表1。

将所有患者按照部位分为肝脏疾病组、胆囊疾病组、胰腺疾病组、上消化道疾病组、结直肠疾病组、急性阑尾炎组。其中肝脏疾病包括肝恶性肿瘤、肝硬化、脂肪性肝病、慢乙肝、慢性丙肝，不明原因肝损害；胆囊疾病包括胆石症、胆囊炎；上消化道疾病包括食管炎、胃炎、十二指肠炎、消化性溃疡、上消化道息肉、萎缩性胃炎、上消化道恶性肿瘤；结直肠疾病包括结直肠炎症、溃疡、息肉、恶性肿瘤；胰腺疾病包括急慢性胰腺炎、胰腺恶性肿瘤；消化系统不同部位疾病患者血同与高血同患病率见表2。

将所有患者消化系统疾病患者分为肿瘤组与非肿瘤组，消化系统肿瘤包括食管、胃、十二指肠、肝胆、胰腺、结直肠恶性肿瘤及腹膜间皮瘤；非肿瘤性消化系统疾病指除消化系统肿瘤外的其他患者，2组患者血同与高血同患病率见表3。

2.2 血同与消化系统疾病相关性

血同与消化系统疾病相关性分析示P=0.005,rs=0.069。急性阑尾炎组与胰腺疾病组血同比较差异无统计学意义(Z=-1.891,P=0.059);急性阑尾炎组分别与肝脏疾病组(Z=-3.155,P=0.002)、胆囊疾病组(Z=-2.472,P=0.013)、上消化道疾病组(Z=-2.732,P=0.006)、结直肠疾病组(Z=-3.333,P=0.001)血同比较差异有统计学意义(均P<0.05);肝脏疾病、胆囊疾病、消化系统肿瘤、上消化道疾病、结直肠疾病各组患者血同比较差异无统计学意义(均P>0.05)。消化系统肿瘤组与非肿瘤性消化系统疾病组(Z=-2.958,P=0.003)血同比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 不同年龄段患者平均血同与高血同患病率

表2 消化系统不同部位疾病血同与高血同患病率

表3 消化系统肿瘤与非肿瘤性消化系统疾病血同与高血同患病率

3、讨论

消化系统疾病患者高血同总患病率91.15%,其中非肿瘤性消化系统疾病90.36%,消化系统肿瘤96.02%;按照部位分组高血同患病率分别为肝脏疾病92.97%、胆囊疾病92.09%、上消化道疾病91.66%、结直肠疾病93.81%、胰腺疾病85.72%、急性阑尾炎78.26%,明显高于高血压患者高血同患病率(75%)[2]。血同与消化系统疾病存在正相关性(P=0.005,rs=0.069),消化系统疾病与血同存在内在关联，高血同可能参与消化系统疾病的发生发展，或消化系统疾病导致了高血同的发生，或者高血同与消化系统疾病相互影响。

高血同在普通人群也有一定患病率[3,4,5,6],因高血同临界值不同(10μmol/L或15μmol/L),患病率也存在差异，但患病率存在增长趋势。《高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识》推荐高血同临界值为10μmol/L,主张尽早发现高血同并干预。急性阑尾炎是临床常见疾病，典型临床表现为转移性右下腹痛，部分早期患者可就诊于消化内科。阑尾管壁淋巴滤泡增生及管腔中的粪石或结石阻塞是急性阑尾炎的重要病因，高血同与急性阑尾炎相关性最小，急性阑尾炎患者高血同患病率可在某种程度上反映当地普通人群患病率，故以急性阑尾炎为对照组评估高血同与不同消化系统疾病的相关性。急性阑尾炎组血同与胰腺疾病组血同无差异(Z=-1.891,P=0.059),胰腺疾病组以急性胰腺炎患者为主，急性胰腺炎是胆管结石、酗酒、高脂血症等常见病因引起胰酶在胰腺胰管内激活引发，高血同与急性胰腺炎关系不大。急性阑尾炎组分别与肝脏疾病组(Z=-3.155,P=0.002)、胆囊疾病组(Z=-2.472,P=0.013)、上消化道疾病组(Z=-2.732,P=0.006)、结直肠疾病组(Z=-3.333,P=0.001)血同有统计学差异(P均<0.05),在消化系统疾病中，肝脏疾病、胆囊疾病、上消化道疾病、结直肠疾病与高血同相关性更大。

消化系统是维持人体生存的重要器官系统之一，由消化管(食管、胃、十二指肠、小肠、结直肠)与消化腺(肝胆、胰腺)组成，消化系统的主要功能是摄取、转运和消化食物、吸收营养和排泄废物，营养物质的代谢。血同本身不参与蛋白质合成，也没有特异的DNA序列进行编码。甲硫氨酸转变成血同是体内血同的唯一来源，甲硫氨酸是人体必需氨基酸，人体内不能合成，必需由食物供给。目前研究认为引起高血同的因素有：①遗传因素；由于基因缺陷酶导致亚甲基四氢叶酸还原酶、甜菜碱血同甲基转移酶、β-胱硫醚合成酶、甲硫氨酸合成酶等酶活性降低产生高血同；②年龄与性别；血同随年龄增长而增长，男性血同高于女性；③疾病与药物：慢性肾功能不全、甲状腺功能减退、严重贫血、硬皮病、恶性肿瘤等疾病和抗癫痫药、利尿药、甲氨蝶呤等药物均能引起血同升高，故本研究排除相关疾病及用药患者；④营养因素与饮食习惯：叶酸、维生素B6、维生素B12会改变血同代谢关键酶的活性，从而调控血同代谢转化，上述营养素摄入不足、吸烟、饮酒、高蛋白饮食、低纤维素饮食均能引起高血同[7,8],血同是饮食结构是否合理及消化功能状态的潜在标志物。饮酒、吸烟、高脂饮食、高动物蛋白饮食、低纤维素饮食、低维生素饮食、高体质指数、运动减少是胆石症[9]、结直肠息肉与结直肠癌[10]、萎缩性胃炎、胃恶性肿瘤、代谢性肝病、胰腺恶性肿瘤等消化系统疾病的危险因素。高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多会引起高血同；低纤维素饮食、低维生素饮食中叶酸、维生素B含量较低，亦能引起高血同；吸烟、饮酒等不良习惯可导致叶酸、维生素B吸收过少或消耗过多，影响血同代谢相关酶活性从而引起高血同。高血同与消化系统疾病有相似的病因，因而，血同可作为消化系统疾病病因的监测指标以指导饮食及生活习惯调整。

血同主要存在于细胞中，正常人每天产生15～20 mmol的血同，其中大部分在细胞内分解代谢，只有约1.5 mmol的血同释放到血浆中。血浆中的血同有4种存在形式：①以白蛋白结合形成存在的血同，占70%～90%;②血同二聚体；③血同-半胱氨酸；④游离型血同；以上4种形式的血同总和称为血浆血同。血同在体内的代谢途径共有5种：①转硫途径：主要发生在肝脏和肾脏，血同和丝氨酸在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催化下，以维生素B6为辅因子，不可逆结合硫基，生成胱硫醚。胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)催化胱硫醚水解生成半胱氨酸、α-酮丁酸及氨。新生成的半胱氨酸与蛋白质结合，转化成水和硫酸排入尿中，这一方式占人体排出甲硫氨酸的70%。②直接释放到细胞外液：细胞内血同浓度受到精确调控，过剩的血同被转运到血浆参加循环，这部分与血浆血同浓度密切相关。释放到细胞外血同的增加反映了其生成和代谢紊乱。③重金属离子存在下自身氧化。转甲基途径，包括以N5-甲基四氢叶酸为甲基的供体、以甜菜碱为甲基的供体两条途径：④以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体在甲硫氨酸合成酶(MS)及其辅酶甲基钴胺素(维生素B12的一种形式)的催化下为血同提供一个甲基生成甲硫氨酸，体内任何组织均可发生这一过程；⑤以甜菜碱为甲基供体血同在甜菜碱-血同甲基转移酶(BHMT)的催化下生成二甲基甘氨酸及甲硫氨酸。此过程仅可在肝脏进行[8]。肝脏是血同代谢的重要器官，唐瑾Meta分析[11]提示非酒精性脂肪性肝病患者血同明显高于正常人群，与本研究一致。高血同可通过中间递质、氧化应激等多种途径促进肝脏纤维化、肝硬化，血同是肝纤维化、肝硬化的独立危险因素，是判断肝病愈后的重要临床指标[12],小样本临床研究也提示慢乙肝、乙肝肝硬化、肝恶性肿瘤患者血同明显升高，与健康对照组差异有统计学意义，且随病情进展而升高趋势明显[13]。消化系统肿瘤是消化系统疾病的终末阶段，消化系统肿瘤患者高血同患病率最高96.02%,血同值15.95(12.80～21.75)μmol/L最高，消化系统肿瘤患者血同异常程度更重(Z=-2.082,P=0.037),高血同可能参与了不同阶段消化系统疾病的进展。临床研究发现，萎缩性胃炎[14]、胃癌[15]、结直肠息肉[16]、结肠癌[17]、直肠癌[18]等疾病患者的血同升高、叶酸降低，补充叶酸、干预高血同可能是治疗脂肪肝[19]等消化系统疾病的有效手段。

消化系统疾病患者高血同患病率高。高血同与消化系统疾病可能存在2种关系：其一，高血同参与了消化系统疾病的发生发展，患者血同指标改善后，消化系统疾病病情及症状会改善，这样，高血同既可能作为消化系统疾病的潜在诊断指标有助于疾病早期诊断，又可能作为疗效监测指标有助于指导用药；其二，消化系统疾病导致了高血同，则血同可以作为病情监测指标判断病情严重程度。血同是消化系统疾病辅助诊断、严重程度判断、疗效评价、肿瘤复发的潜在指标，值得进一步研究。

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