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观察研究慢性髓系白血病慢性期患者使用伊马替尼治疗后三个月改为国产达沙替尼效果回顾

2020-07-07 534 上传者：管理员

摘要：目的:研究慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)患者伊马替尼治疗3个月未达最佳反应[BCR-ABL(IS)>10%]在早期、晚期转换或未转换国产达沙替尼的疗效和安全性。方法:分析76例伊马替尼治疗3个月未达最佳反应CML-CP患者的病例资料。依照患者实际转换达沙替尼情况分为早期转换组(伊马替尼治疗3～6个月转换达沙替尼)22例,晚期转换组(伊马替尼治疗6个月以上转换达沙替尼)26例,未转换组28例。换药后随访12个月(未转换组患者以伊马替尼治疗3个月为起点),第3、6、12个月监测患者外周血BCR-ABL(IS),12个月时复查患者骨髓。结果:①随访第3个月时各组达BCR-ABL(IS)≤10%比例分别为77.3%、61.5%和57.1%,差异无统计学意义(P=0.312>0.05);②随访第6个月时各组达BCR-ABL(IS)≤1%比例分别为59.1%、53.8%和46.4%,差异无统计学意义(P=0.665>0.05);③随访第12个月时各组达BCR-ABL(IS)≤0.1%比例分别为50.0%、26.9%和17.9%,早期转换组优于未转换组(P=0.031<0.05),各组完全遗传学缓解率分别为81.8%、65.4%和46.4%,早期转换组优于未转换组(P=0.018<0.05);④达沙替尼除胸腔积液、肺动脉高压外,血液学和非血液学不良反应发生率较伊马替尼无明显差异。结论:伊马替尼治疗3个月未达最佳反应CML-CP患者早期转换国产达沙替尼能更快达深层次缓解,且患者对达沙替尼可耐受。

关键词：
伊马替尼
慢性髓系白血病
药物转换
达沙替尼
酪氨酸激酶抑制剂
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酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)是针对BCR-ABL融合蛋白的靶向抗肿瘤药物。第一代TKIs药物伊马替尼在临床的广泛应用使慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)患者生活质量改善,生存时间延长,成功将CML由致死性疾病过渡至慢性疾病[1],但伊马替尼治疗期间会有部分患者因为对伊马替尼耐药或不耐受无法取得满意疗效[2]。另外,多项临床研究发现患者服用TKIs药物3个月时的治疗反应至关重要,此时达最佳反应BCR-ABL(IS)≤10%的患者通常比BCR-ABL(IS)>10%的患者更快达到主要分子学反应(major molecular reactions,MMR)[3,4],而且3个月时BCR-ABL(IS)>10%的患者往往治疗反应欠佳,后期治疗失败、疾病进展可能性大[5]。因此,NCCN指南及国内指南建议伊马替尼治疗3个月未达最佳反应的CML-CP患者可转换第二代TKIs药物,使患者尽快获得稳定深层次缓解,降低疾病进展风险[6]。本文回顾性分析本中心伊马替尼治疗3个月未达最佳反应的CML-CP患者在不同时期转换国产达沙替尼的疗效及安全性,从而为药物转换提供具体支持数据。

1、资料与方法

1.1资料

2014-01-01-2017-12-31就诊于南方医科大学南方医院血液科的初诊CML患者。纳入标准如下:①符合《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南》中CML-CP的诊断标准;②经伊马替尼规范治疗3个月时未达最佳反应即BCR-ABL(IS)>10%。

1.2治疗方法

76例患者初始治疗为标准剂量伊马替尼,患者服用伊马替尼3个月后未达最佳反应在不同时期转换国产达沙替尼。其中,22例患者在伊马替尼治疗3～6个月期间转换达沙替尼治疗(早期转换组);26例患者在伊马替尼治疗6个月后转换达沙替尼(晚期转换组);28例患者在随访期间未转换达沙替尼(未转换组)。伊马替尼标准治疗剂量为400 mg/d,转换后达沙替尼治疗剂量为100 mg/d,未转换继续伊马替尼治疗剂量为400～800 mg/d,治疗期间药物剂量可随治疗反应及药物不良反应有所调整。

1.3疗效评估

各组患者自换药后随访12个月(未转换组以伊马替尼治疗3个月未达标时开始),截止时间为2018年12月31日,期间患者需定期监测血常规及血生化指标,换药后第3、6、12个月应用Q-PCR方法监测外周血BCR-ABL转录本水平,12个月后复查患者骨髓评估其细胞遗传学缓解情况。另外,患者在伊马替尼治疗3个月未达最佳反应时及换药前后均接受ABL激酶区点突变检测。

1.4安全性评估

参照NCI/NIH毒性标准分级(3.0)对不良反应进行分级,换药前后行EORTC QLQ-C30(V3)问卷调查。

1.5统计学处理

采用SPSS 24.0软件进行数据统计分析。计量资料呈非正态分布,数据均以中位值(范围)表示,组间比较采用χ2或Fisher精确检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床特征

早期转换组、晚期转换组和未转换组患者均在伊马替尼初始3个月治疗中获得完全血液学缓解且未检测出ABL激酶区点突变,3组患者的年龄、性别及Sokal评分等基线情况见表1。

2.2疗效结果

各组患者随访第3个月时BCR-ABL(IS)≤10%的比例分别为77.3%、61.5%和57.1%,差异无统计学意义(P=0.312>0.05);随访第6个月时各组达BCR-ABL(IS)≤1%的比例分别为59.1%、53.8%和46.4%,差异无统计学意义(P=0.665>0.05);随访第12个月时各组达BCR-ABL(IS)≤0.1%的比例分别为50.0%、26.9%和17.9%,早期转换组优于未转换组(P=0.031<0.05),但晚期转换组及未转换组差异无统计学意义(P>0.05)。此时,各组完全遗传学缓解率(CCyR)分别为81.8%、65.4%及46.4%,早期转换组CCyR率高于未转换组(P=0.018<0.05),但晚期转换组及未转换组差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2,其中,需要说明的是有5例患者是在伊马替尼治疗期间因检测到ABL1激酶区突变而转换达沙替尼,纳入晚期转换组,其中H396R、G250E、F359V各1例,Y253H有2例。

表1伊马替尼早期未达到最佳反应患者的基线情况

表2伊马替尼早期未达到最佳反应的CML-CP患者换药后临床疗效

2.3安全性评估

随访期间无患者死亡,部分患者因不良反应降低药物剂量或暂停用药,但是停药时间均未超过4周(1例肺动脉高压患者除外)。多数患者治疗期间发生的血液学不良反应为贫血、粒细胞减少和血小板减少,其中,早期转换组、晚期转换组及未转换组3～4级血液学不良反应比例分别为18.1%、26.9%和42.8%,差异无统计学意义(P>0.05)。非血液学不良反应多为1～2级,早期转换组、晚期转换组及未转换组非血液学不良反应比例分别为60.7%、61.5%和68.2%,差异无统计学意义(P>0.05)。但早期转换组和晚期转换组分别有4例(18.2%)和1例(3.8%)患者出现胸腔积液,利尿治疗后缓解,后可继续达沙替尼治疗。另外,早期转换组有1例(4.5%)患者因出现肺动脉高压停药,当时患者已达完全分子学缓解,经过超声心动图监测肺动脉高压情况及对症处理2个月后患者肺动脉高压降至正常,但患者BCR-ABL(IS)逐渐升高至0.139%。因此,患者强烈要求重启达沙替尼治疗,遂减量至50 mg/d服用,后无不适,BCR-ABL(IS)于3个月后再次转阴。另外,需要指出的是上述6例伴有较严重非血液学不良反应患者的年龄均大于45岁。

患者常见的非血液学不良反应,如浮肿、皮疹、骨痛、胃肠道反应、胸腔积液及肺动脉高压发生率见表3。

3、讨论

伊马替尼作为CML一线治疗药物,明显延长患者生存期并改善其生活质量,给CML患者的治疗带来了翻天覆地的变化[7]。随着对伊马替尼研究不断细化,学者发现CML患者对伊马替尼的早期分子学反应尤为重要,已被证实可以提高患者后期深层次分子学缓解的比率。Kok等[8]报道中发现早期分子学反应成功与失败患者24个月时MMR比例分别为93%和15%,且总生存率、无进展生存率和无事件生存率均存在明显差异。因此,患者伊马替尼治疗3个月及6个月时的治疗反应成为药物疗效的重要评价指标,其中3个月时BCR-ABL转录本水平尤为关键[4,9]。早期分子学反应不佳的CML患者难以从伊马替尼治疗中获益,应及早转换第二代TKIs药物[5,10,11,12]。达沙替尼是一种Src/Abl激酶抑制剂,能与ABL激酶结构域的活性和非活性状态结合,抑制大部分对伊马替尼耐药的BCR-ABL激酶区突变类型。体外对BCR-ABL激酶的抑制作用为伊马替尼的325倍,可明显减慢BCR-ABL转录速度,同时阻断Src家族激酶活性,患者能迅速获得深层次缓解[13,14,15]。

表3伊马替尼治疗3个月未达最佳反应CML-CP患者常见非血液学不良反应

Kim等[16]临床研究显示,3个月未达最佳反应患者继续伊马替尼治疗,部分患者可在6个月时达最佳反应,且总生存率及无进展生存率较3个月即达最佳反应患者无明显差异。因而,在本研究中我们将伊马替尼治疗3～6个月转换达沙替尼治疗患者纳入早期转换组,伊马替尼治疗6个月以上转换纳入晚期转换组。随访中发现早期转换组患者转换达沙替尼后BCR-ABL转录水平下降,12个月时MMR及CCyR比例优于未转换组,但晚期转换组与未转换组未见明显差异。达沙替尼治疗后可获得更深和快速的分子学反应,有助于降低疾病进展,可能有利于患者进入无治疗缓解。但本研究中早期转换与晚期转换的优势不明显,可能与研究样本量小,随访时间短有关。最近,国际多中心、随机、开放临床研究DASCERN中证实早期转换达沙替尼治疗可显著提高伊马替尼治疗3个月未达最佳反应CML-CP患者在12个月时MMR的比例,但2年总生存率及无进展生存率差异尚不明显[17]。

伊马替尼治疗3个月未达最佳反应患者可能对伊马替尼存在原发性或继发性耐药[2],继续伊马替尼治疗获益不明,因此及早转换二代TKIs药物成为更好的选择。本研究也发现5例患者在继续伊马替尼治疗期间检测出含有达沙替尼敏感位点ABL激酶区点突变,患者转换达沙替尼治疗后BCR-ABL转录本水平下降甚至转阴。

随着TKIs药物的广泛应用,CML患者预期寿命接近正常人,但长期维持TKIs治疗无疑给患者带来了沉重的经济及心理负担。追求停药及更高的生活质量成为CML治疗的长远目标,而二代TKIs药物的出现给我们提供了更多选择[18,19]。患者通过二代TKIs药物能够迅速达到MMR甚至稳定深层次缓解,有利于更多患者后期实现无治疗缓解。另外,DASPERSE等研究显示患者在伊马替尼治疗期间所观察到的水肿、骨痛、皮疹、胃肠道不适等非血液学不良反应可在转换达沙替尼后得到不同程度的缓解[14,20,21,22]。本中心也存在类似现象,患者换药前后进行的EORTC QLQ-C30(V3)问卷调查中显示大部分患者换药后身体不适感减轻,生活质量改善。另外,我们注意到年龄较大的患者更易出现胸腔积液等不良反应,但只要处理及时,不良反应多可在停药或减量后减轻,可继续达沙替尼治疗。

参考文献：

[22]马军,罗建民,闻艳,等.国产甲磺酸伊马替尼治疗初诊慢性髓系白血病慢性期的临床研究[J].临床血液学杂志,2018,31(11):841-845.

刘靓,许娜,吴婉儿,陈晨,谭雅娴,罗洁,周璇,黄继贤,曹睿,刘晓力.慢性髓系白血病慢性期患者伊马替尼治疗3个月未达最佳反应转换国产达沙替尼的回顾性研究[J].临床血液学杂志,2020,33(04):464-468.

基金:国家自然科学基金项目(No:81700104);南方医科大学南方医院院长基金(No:2016A002);广东省医学科研基金项目(No:A2017307);广东省省级科技计划项目(No:2017A020215047).