摘要:胆固醇是生物体内的一种脂质小分子,参与构成类固醇性激素、胆汁酸、维生素D等物质。此外,胆固醇也是生物膜的基本组成部分,在膜转运、物质运输、信号转导等方面发挥重要作用。自噬是真核细胞内普遍存在的一种复杂生物过程,对维持细胞生存以及内环境稳态至关重要。自噬的过程涉及了多分子、多步骤的级联反应,这也预示自噬调控通路的多样性和复杂性。随着对脂质代谢的研究,人们逐渐认识到胆固醇在自噬的发生、发展以及自噬体的运输和定位等过程中扮演重要的角色。本文对胆固醇调节自噬的信号通路进行综述,希望对相关研究者有一定的帮助。
胆固醇是真核细胞中普遍存在的脂质小分子,在维持生物膜的完整性、流动性和通透性方面发挥重要作用。同时,胆固醇还构成肾上腺皮质醇、类固醇性激素、维生素D以及醛固酮等物质的骨架。然而,越来越多的研究指出,胆固醇与许多疾病的发生发展密切相关,如动脉粥样硬化、帕金森病、恶性肿瘤等。此外,胆固醇在自噬的发生发展过程扮演重要角色[1,2]。自噬能够降解错误折叠的蛋白质、功能受损的细胞器以及细菌、病毒等微生物,是细胞生存所必需的一种代谢过程。从低等生物到高等生物均存在自噬现象,其复杂过程涉及了多种信号通路。例如MAPK信号通路,mTOR信号通路,缺氧诱导因子(HIF-1α)信号通路,p53通路等等。随着对脂质代谢的研究,胆固醇调节自噬的机制逐渐被发现。但是相关信号通路错综复杂,仍有许多未知因素有待探索。本文就胆固醇调节自噬的信号通路的相关研究进行综述。
1、胆固醇的生物合成
胆固醇生物合成的原料是细胞质内的乙酰CoA。两个乙酰CoA在硫解酶的作用下合成乙酰乙酰CoA,后者再与一个乙酰CoA合成3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)。细胞质内HMG-CoA在一系列的酶促作用下,经历甲羟戊酸、焦磷酸法尼酯、鲨烯、羊毛固醇等过程后,转化成胆固醇。胆固醇的生物合成受到内质网膜上的固醇调节元件结合蛋白(SREBP)反馈控制调节[3]。当内质网上甾醇的水平较低时,固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白(SCAP)构象发生改变,SREBP从内质网转移到高尔基体,在高尔基体经过酶促作用,进入细胞核调节甾醇合成相关通路基因的表达。反之,当内质网上的胆固醇含量增加时,通过抑制SREBP从内质网到高尔基体的转移,进而抑制胆固醇的生物合成。此外,肝X受体(LXRs)、核因子E2相关因子1(NRF1)等也参与胆固醇生物合成的调控。
2、胆固醇调节自噬
越来越多的研究揭示了胆固醇的状态变化对细胞自噬的影响。哌立福新可以通过干扰胆固醇从质膜向内质网的转运,损害肝癌细胞中的自噬流量。小鼠胰腺细胞在与胆固醇共同孵育后,电镜观察到自噬小体的形成,蛋白质组学分析显示LC3的增加,进一步支持了自噬的发生[4]。LaiCH等[5]在研究幽门螺杆菌逃避免疫的实验中指出,携带CGT的野生型幽门螺杆菌调节胆固醇以触发自噬,并抑制自噬体与溶酶体的融合。此外,有研究发现,颌下腺导管细胞中过量的胆固醇合成抑制自噬[1]。也有研究发现斑马鱼C反应蛋白可以通过干扰宿主细胞膜中的胆固醇比率来降低自噬活性,增加溶酶体PH值[2]。还有研究指出,细胞内游离胆固醇的减少诱导巨噬细胞在分枝杆菌感染后自噬。KimH等[6]发现,BIX01294(BIX)通过抑制调节胆固醇生物合成途径的组蛋白甲基转移酶,诱导自噬进而抑制非小细胞肺癌细胞活力,而胆固醇生物合成抑制剂25-羟基胆固醇(25-Hydroxycholesterol,25-HC)的处理,逆转了上述现象。在体内试验中,SharmaL等[7]发现高胆固醇食物喂食的小鼠,肝脏存在自噬阻断现象;而DingZ等[8]发现高胆固醇饮食的野生型小鼠,主动脉段无论是自噬还是凋亡都有所增加。此外,还有研究指出,晚期自噬体的运输和定位依赖于胆固醇。总之,以上数据表明,细胞内外胆固醇的含量变化可以影响细胞自噬过程。
3、胆固醇调节自噬的信号通路
3.1 mTOR通路
哺乳动物雷帕霉素靶点复合物(mTOR)是一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白,通过协调合成与分解代谢来维持体内状态平衡。mTOR由两个复合物mTORC1和mTORC2组成,它们调节细胞内稳态的不同方面。mTOR是自噬过程中重要的调节因子,通过抑制ULK1来抑制自噬的启动。在一项以猪为模型的试验研究中,研究者发现与正常胆固醇血症组相比,高胆固醇组猪的心肌mTOR水平显著升高而自噬水平降低,并与血清胆固醇水平直接相关[9]。此外,对添加2%胆固醇饮食12周的小鼠心脏组织进行蛋白印迹,相比于正常饮食的小鼠,自噬标记物LC3-II表达显著降低,作为mTOR活性的替代标记的核糖体S6的磷酸化增加[10]。WuW等[11]还发现,胆固醇可以通过影响MTORC1活性诱导BmRpd3/HsHDAC1的大量去磷酸化和细胞质定位,从而诱导自噬。从上述内容我们不难发现,mTOR通路是胆固醇调节自噬过程的通路之一。
3.2 PI3K/Akt通路
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和Akt作为mTOR的上游分子,可以通过PI3K/Akt-mTOR轴来调节自噬水平,影响生物体的生长代谢。一些研究揭示了胆固醇通过影响PI3K/Akt调节自噬的现象。有研究指出,使用甲基-β-环糊精(Methyl-beta-cyclodextrin,MBCD)消耗培养基中的胆固醇后,通过免疫印迹和免疫荧光显微镜检测到人成纤维细胞中LC3-II的显著增加,而这一现象可被PI3K抑制剂所抑制[12]。在一项多发性骨髓瘤的研究中,研究者发现抗雌激素结合位点(AEBS)与特异性配体结合后引起胆固醇代谢的改变,特别是甾醇的积累,触发保护性自噬。而自噬可被巴佛洛霉素A1(bafilomycinA1)和3-甲基腺苷(3-methylaclenine,3-MA)等药物抑制。这表明,AEBS通过调节胆固醇的稳态诱导的保护性自噬部分是通过PI3K/Akt/mTOR通路来介导。在另一项研究中发现,他汀类药物通过降低细胞内胆固醇水平,诱导白血病细胞自噬,进一步的研究指出自噬反应与脂筏中磷酸化Akt水平的降低以及雷帕霉素的激活减少密切相关[13]。此外,还有研究发现溶解胆固醇的试剂和增溶胆固醇可以通过Akt-mTOR通路的诱导自噬。以上实验结果表明,胆固醇可以通过PI3K/Akt途径诱导自噬。
3.3 ROS通路
机体氧化还原状态的失衡会引起氧化应激,活性氧自基(Reactiveoxygenspecies,ROS)可以通过影响p53、Nrf2、Atg4等的表达来影响自噬。在一项研究骨髓间充质干细胞衰老特征的实验中,研究者发现胆固醇可以通过ROS/p53/p21Cip1/Waf1信号通路调节自噬[14]。在另一项关于阿尔茨海默症的研究中,发现高脑胆固醇介导的线粒体谷胱甘肽的耗竭导致氧化应激加剧,促进自噬体形成。而在体内用谷胱甘肽乙酯恢复线粒体谷胱甘肽,可以抑制自噬体的合成。此外,在研究胆固醇对肌腱源性干细胞(tendon-derivedstemcells,TDSCs)的生物学效应时,用胆固醇处理大鼠肌腱源性干细胞24h,检测到自噬流量的出现和LC3-II的积累,证明了胆固醇对自噬的诱导。而ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)能阻断胆固醇诱导的细胞自噬。以上数据表明,胆固醇可以通过ROS途径调节自噬,而具体的详细机制需要进一步的研究。
3.4 内质网应激相关通路
内质网(endoplasmicreticulum,ER)中未展开或错误折叠蛋白质积累可引起内质网稳态失衡,称为内质网应激。内质网应激可激活自噬,利用溶酶体去除异常的蛋白质来降低内质网应激。在探讨胆固醇诱导的胰腺β细胞脂毒性的试验中,用胆固醇处理胰腺细胞,结果显示微管相关蛋白1轻链3(LC3)-II上调,用内质网应激抑制剂4-苯丁酸(4-Phenylbutyricacid,4-PBA)处理可抑制胆固醇诱导的自噬。进一步的研究表明,胆固醇上调β细胞的自噬可能与内质网应激诱导的PERK-EIF2a途径的激活有关[15]。此外,在一项非酒精性脂肪性肝炎进展作用的研究中,发现高胆固醇饮食抑制小鼠肝脏细胞的自噬过程,这与p-IRE-1表达的降低抑制内质网应激相关[16]。还有研究发现,用胆固醇处理培养兔的心肌细胞,高胆固醇刺激内质网应激反应的IRE-1/JNK分支,诱导心脏组织细胞自噬。总之,以上数据表明,胆固醇可以通过内质网应激的PERK-EIF2a和IRE-1/JNK分支参与调节自噬。
3.5 其他信号通路
除以上的几种信号通路外,许多研究还发现其他信号通路介导胆固醇调节自噬。LiK等[17]指出高胆固醇通过激活肌腱衍生干细胞中的AKT/FOXO1信号诱导细胞凋亡和自噬。ZhangL等[18]在体内试验中,也发现类似现象。甲基-β-环糊精对膜胆固醇的破坏增强沙门氏菌感染细胞中LC3II蛋白的表达和点状LC3,这被Atg16L1小干扰RNA抵消,这表明胆固醇可以通过Atg16L1调节自噬;低密度脂蛋白胆固醇可以通过抑制自噬相关基因ULK1的表达,从而抑制巨噬细胞的自噬。另外,在研究辛伐他汀的抗结核活性机制研究中,研究者发现辛伐他汀激活了AMPK,阻断了mTOR1,并有利于转录因子EB(TFEB)的核易位,进而诱导结核分枝杆菌感染的宿主细胞的自噬。重要的是,辛伐他汀对AMPK-mTORC1-TFEB-自噬轴的生物学效应可以通过向细胞中添加外源性胆固醇来逆转。
4、小结与展望
综上所述,我们不难发现胆固醇可以通过多种多样的信号通路调节自噬。而且,胆固醇和自噬之间的关系并非单纯的正相关或负相关,在不同的生理或病理状态下,胆固醇可以扮演诱导或者抑制的角色。此外,他汀类降胆固醇药物、胆固醇代谢相关的酶、胆固醇代谢物等也可在一定程度上对自噬进行调节,这也从侧面揭示胆固醇和自噬之间的密切关系。然而,自噬过程是一个涉及多分子、多步骤的过程,各种通路之间相互关联,调控网络错综复杂,胆固醇调节自噬的许多机制仍有待发掘。
文章来源:马烁烁,张登勇,雷佳声,鲁正.胆固醇调节自噬信号通路的研究进展[J].牡丹江医学院学报,2022,43(01):135-137+170.
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