血液病患者，特别是恶性血液病患者或者接受造血干细胞移植、免疫抑制治疗的患者，是发生血流感染的高危人群。血流感染一旦发生，死亡率将大大增加。此外，血液病患者需要反复住院及使用预防性抗菌药物等，容易导致病原菌耐药。不同地区及不同时间病原菌及耐药性也存在差异。本研究回顾性分析2019年1月至2021年12月山西省2家三甲医院血液病住院患者血培养阳性的病例资料，了解真实世界血流感染病原菌的分布、耐药状况、预后及其风险因素，旨在为血流感染的预后判断、合理干预和治疗提供依据。

1、病例和方法

研究对象

回顾性收集2019年1月至2021年12月山西白求恩医院和山西省汾阳医院血液科血培养阳性的203例患者的相关资料，分析病原菌、药敏结果、临床特征及预后。

诊断标准及定义

血流感染的诊断依据卫生部颁发的《医院感染诊断标准（试行）》[1]:(1)体温>38.0℃或<36.0℃，可伴寒战，使用抗菌药物之前或高热寒战时完成需氧菌、厌氧菌和真菌培养；(2)血培养分离出病原微生物，若为常见皮肤菌，如类白喉棒状杆菌、丙酸杆菌等，需在不同时间采血，2次或多次培养阳性；(3)血培养中检出病原菌的抗原物质与症状、体征相符。收集血培养分离菌株鉴定信息及耐药率数据。同一次住院仅收集第1次血培养阳性的病原菌。粒缺定义为外周血中性粒细胞绝对数（ANC)<0.5×109/L或预计48 h后ANC<0.5×109/L。粒缺伴发热的一线治疗药物包括哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦钠和碳青霉烯类药物。超广谱β-内酰胺酶（ESBL）：肠杆菌科、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌分离株等对头孢他啶或头孢噻肟耐药，被认为是ESBL[2]。碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）定义参照文献[3]标准。多重耐药（MDR）菌指对常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，具体定义参考文献[4]。

统计学分析

应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计量资料和计数资料分别以±SD和构成比（%）表示。多重耐药菌感染危险因素、死亡危险因素单因素分析采用χ2检验，将单因素分析得出的有统计学意义的变量纳入Logistic回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

患者一般情况

血培养阳性血液病患者203例，男115例（56.65%），女88例（43.35%），中位年龄为53(10-88）岁。151例（74.38%）为恶性血液病患者，主要疾病类型为急性髓系白血病80例，急性淋巴细胞白血病28例，急性白血病混合表型1例，慢性粒细胞白血病2例，慢性淋巴细胞白血病2例，慢性髓系白血病1例，多发性骨髓瘤14例，骨髓增生异常综合征13例，非霍奇金淋巴瘤8例，骨髓增殖性肿瘤1例，原发性骨髓纤维化1例。52例（25.62%）患者为非恶性血液病患者，包括再生障碍性贫血、免疫性血细胞减少症、溶血性贫血、粒细胞减少症等。发生血流感染的恶性血液病患者中，130例发生于化疗（或联合靶向）治疗中或治疗后，7例发生于移植中或移植后，14例发生于接受其他（对症支持）治疗中；发生血流感染的非恶性血液病患者中，1例发生于化疗（或联合靶向）治疗中或治疗后，3例发生于移植中或移植后，48例发生于接受其他（对症支持）治疗中。

血流感染病原菌及耐药情况

203份血培养阳性标本中革兰阴性菌141株（69.46%），革兰阳性菌56株（27.59%），真菌6株（2.95%）。革兰阴性菌感染中，前3位分别为大肠埃希菌58株（41.13%）、肺炎克雷伯菌29株（20.57%）和铜绿假单胞菌18株（12.77%）。革兰阳性菌感染中，前3位分别为表皮葡萄球菌8株（14.29%）、肺炎链球菌7株（12.50%）和金黄色葡萄球菌6株（10.71%）。病原菌具体分布见图1，其中革兰阴性菌中未逐一列出的其他病原菌包括粘质沙雷菌、维罗纳气单胞菌、温和气单胞菌、鲍曼不动杆菌、粪拟杆菌、产气肠杆菌、浅黄奈瑟菌及坏死梭杆菌等，共20株；革兰阳性球菌中未逐一列出的其他病原菌包括科氏葡萄球菌、缓症链球菌、藤黄微球菌、无乳链球菌、血链球菌、唾液链球菌、头状葡萄球菌、鸟肠球菌等，共16株。真菌中，热带念珠菌2株、近平滑念珠菌2株、白色念珠菌和镰刀菌各1株。

主要革兰阴性菌耐药情况见图2，其中大肠埃希菌对喹诺酮类的的耐药率接近60.00%，对三代头孢菌素类抗生素头孢曲松的耐药率为36.20%，对四代头孢菌素头孢吡肟及复合制剂哌拉西林/他唑巴坦和舒巴坦的耐药率较低，分别为17.20%、10.30%和13.70%。肺炎克雷伯菌对喹诺酮类和三、四代头孢菌素类的耐药率低于大肠埃细菌，对复合制剂哌拉西林/他唑巴坦和舒巴坦的耐药率较低，均为20.60%。铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率为16.67%。

检测出产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌的大肠埃希菌占46.55%(27/58），产ESBL的肺炎克雷伯菌占37.93%(11/29），上述ESBL菌株仅1例（2.63%）对碳青霉烯类抗生素耐药。检出耐碳青霉烯类革兰阴性菌（CRO）占10.64%(15/141），其中耐碳青霉烯的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单孢菌分离株分别为8.62%、13.79%和16.67%。CRO中对亚胺培南耐药最低抑菌浓度（MIC）≥16μg/ml的占73.33%(11/15），亚胺培南耐药MIC=8μg/m以及MIC=4μg/ml的各占13.33%(2/15）。

革兰阳性菌耐药情况详见图3，其中表皮葡萄球菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌对青霉素G耐药率为分别为87.50%、28.50%和100.00%。金黄色葡萄球菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）占33.33%(2/6）。表皮葡萄球菌中，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌占87.50%(7/8）。所有革兰阳性葡萄球菌对利奈唑胺、万古霉素、替加环素敏感。

多重耐药菌感染的危险因素

共检测出多重耐药的革兰阴性菌（MDR-GNB)76株（53.90%）。对多药耐药的潜在危险因素进行单因素分析，包括性别、年龄、并发症、低白蛋白水平（<35 g/L）、粒细胞缺乏>14 d、粒细胞<0.01×109/L，疾病类型、治疗方案、中心静脉置管、30天内抗生素暴露和疾病状态，结果显示粒细胞缺乏>14 d是发生MDR-GNB感染的危险因素（P=0.01）（表1）。

30 d内死亡的危险因素

发生血流感染的203例患者中，30 d内死亡22例（10.84%）。死亡的患者中，恶性血液病患者有14例（63.64%）。单因素分析显示，与死亡相关的因素为年龄、疾病状态、粒缺时间>14 d和血管升压药物使用（表2）。多因素分析结果表明，年龄≥60岁（P<0.01,OR=5.85,95%CI:1.80-19.07）和使用血管升压药物（P<0.01,OR=5.89,95%CI:1.83-18.94）为30 d内死亡的独立危险因素，疾病稳定为30 d内死亡的保护因素（P=0.02,OR=0.09,95%CI:0.01-0.65）（表3）。

3、讨论

血液病患者容易合并血流感染。不同地区、不同时间的感染情况存在差别[5]。因此，对本地区的血流感染病原菌进行调查和对耐药菌分布进行分析具有重要意义。本研究对山西省两家三甲医院2019年1月-2021年12月发生血流感染的203例血液病患者的一般临床特征及病原学特征进行了回顾性分析，结果显示，最常见的病原菌是革兰氏阴性菌，占69.46%，和国内外文献报道类似[6,7]。本研究结果还显示，多重耐药的革兰阴性菌（MDR-GNB）占比较高（53.90%），粒细胞缺乏>14 d是发生MDR-GNB感染的危险因素，提示在经验性选择抗生素治疗前，应综合考虑耐药危险因素和耐药监测数据等，选择更加敏感的抗生素进行治疗。本研究结果中，年龄≥60岁及血管升压药物使用是30 d内死亡的独立危险因素，须高度重视。

血液病血流感染的致病菌主要为革兰阴性菌，这可能与化疗方案的类型、留置导管和抗菌药物的活性有关[8]。本研究中恶性血液病患者占74.38%，治疗以化疗为主，最常见的病原菌是革兰氏阴性菌，其中以大肠埃希菌为主，与国内外文献报道类似[6,7,8,9]。本研究中大肠埃希菌对喹诺酮类的耐药率接近60%，对三代头孢头孢曲松的耐药率为36.20%，提示上述药物已不适宜用作本地区血流感染患者的经验用药，而哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦及四代头孢的耐药率相对较低，可以用于经验用药。

本研究中ESBL的检出率比较高，主要分布在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，但ESBL对碳青霉烯类药物的耐药性仅为2.63%，表明碳青霉烯类药物仍然可以作为癌症患者ESBL相关血流感染的首选药物[10]。本研究血液病患者中耐碳青霉烯类菌株（CRO）占革兰氏阴性菌的10.64%，与Righi等[11]的报道类似，但与欧洲、北美、拉丁美洲全球监测研究和亚太区域监测研究相比，本研究中CRO有更低的检出率[12]。本研究CRO中铜绿假单胞菌的检出率最高（16.67%），其次为肺炎克雷伯菌（13.79%）。文献报道，对亚胺培南MIC值≥16μg/ml是CRO感染患者死亡的独立危险因素[13]。高剂量碳青霉烯类的多药联合方案治疗CRO感染在MIC值≥16μg/ml的患者中比在碳青霉烯类MIC值≤8μg/ml的患者中有更高的死亡率[14]。本研究CRO中对亚胺培南耐药MIC值≥16μg/ml的占73.33%，提示，在多数情况下，不再推荐联合高剂量碳青霉烯类药物治疗CRO感染。目前CRO感染治疗的难度极大，需要结合病原菌培养结果，必要时咨询传染病专家、微生物学家和药理学家的建议及开发新的抗生素来治疗[15]。

本研究中革兰阳性菌占27.59%，检出率最高的是表皮葡萄球菌，其次为肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，整体与文献报道类似[16]。表皮葡萄球菌中，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌占87.50%，与文献报道类似[17]。血流感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的检出率在我国有着明显的地域差异性，本研究中耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为33.33%，高于广东地区等报道的19.70%[17]，低于上海地区报道的54.30%[18]，但未发现有对利奈唑胺和万古霉素耐药的菌株。本研究中真菌感染检出率较低（2.95%），均为念珠菌，对两性霉素B及唑类耐药率均为0。

MDR病原体感染给临床抗感染治疗带来了严重的挑战，其所导致的血流感染，往往因抗生素选择的限制、治疗无效导致感染的持续，严重者会发生死亡。本研究中，多重耐药的革兰氏阴性菌（MDR-GNB）检出率为53.90%，单因素分析显示，粒细胞缺乏大于14 d是发生MDR-GNB感染的危险因素，但未发现粒细胞≤0.01×109/L与MDR-GNB感染相关。而有其他研究表明，粒细胞≤0.01×109/L是血液病发生MDR-GNB血流感染的独立风险因素[7]。这可能与本研究除了纳入血液病恶性肿瘤患者外，还纳入了其他非恶性血液病患者相关。粒细胞缺乏的恶性血液病，推荐使用广谱抗生素预防性治疗革兰氏阴性菌感染，但这一类抗菌药物（如氟喹诺酮类）的广泛使用，可导致易感染MDR病原体，这降低了此类药物在中性粒细胞减少性癌症患者感染的预防和治疗中的疗效[19]。研究表明，MDR-GNB定植的血液病患者，化疗或移植后有激活的可能[20]，在临床上也需引起重视。

本研究结果显示，血流感染30 d内的死亡率为10.84%，低于张国杨等[21]报道的17.40%，死亡患者以恶性血液病患者为主（63.64%）。文献报道，恶性血液病合并血流感染有更高的死亡率[22]。本研究结果显示，30 d内死亡与年龄≥60岁和血管升压药物使用相关，而疾病稳定是30 d内死亡的保护因素。本研究未发现MDR-GNB感染与30 d内死亡相关，但恶性血液病合并血流感染的患者中，在耐药病原体发生率高的情况下，由于不适当的经验性抗生素治疗，死亡率可能会增加[22,23]。因此，应对血流感染患者进行定期的流行病学和微生物学监测。有研究表明，中性粒细胞减少与较差的预后独立相关，使用重组人粒细胞刺激因子可以使相关性不显著[24]。

本研究为血液病发生血流感染的回顾性分析。此外，由于患者数量有限，有待扩大中心或患者数量进一步探讨血流感染病原菌的分布及耐药性。

综上所述，血液病患者血流感染以革兰阴性菌为主，多重耐药的革兰阴性菌占比较高。粒细胞缺乏>14 d是发生MDR-GNB感染的危险因素，有助于MDR-GNB感染患者的早期识别。年龄≥60岁及血管升压药物使用是血液病合并血流感染患者发生死亡的危险因素，须引起高度重视，密切监测并改善其治疗。

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文章来源:郭谦,王鑫炜,陈新月,赵洁,贺少龙,田卫伟,马梁明.血液病患者并发血流感染的病原菌分布､耐药性和死亡危险因素分析[J].中国实验血液学杂志,2023,31(05):1556-1562.