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脐带血造血干细胞移植患者合并COVID-19的临床特征分析

2024-03-15 78 上传者：管理员

摘要：目的:探讨脐带血造血干细胞移植患者合并新型冠状病毒感染的临床特点及治疗策略，从而提升此类患者的临床诊疗水平。方法:回顾性分析16例脐带血移植患者的一般情况、临床诊断、新型冠状病毒感染特征、细胞植活时间、治疗方案以及预后。结果:15例患者以发热伴咳嗽为首发症状，均为轻型，1例为中型。14例患者造血干细胞顺利植活并出仓，1例继发植入失败但桥接同胞异基因造血干细胞移植，1例死亡。结论:新型冠状病毒感染增加了脐带血干细胞移植的难度，但仍需要更多临床数据进一步佐证。

关键词：
供受者移植后基因嵌合状态
干细胞植活
新型冠状病毒
脐带血干细胞移植
血液恶性疾病
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近年来血液恶性疾病发病率逐年升高，而造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是治愈血液系统恶性肿瘤的重要方法，移植供者的多样化是HSCT发展的标志。脐带血造血干细胞移植术(umbilical cord blood transplantation, UCBT)对于缺乏人白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)全相合同胞造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantion, HSCT)供者的血液恶性疾病患者而言是一种极为重要的替代移植类型。脐带血来源丰富、采集方便、储存简单、免疫原性弱、增殖能力强，可以有效重建造血和免疫系统[1,2,3]。自1988年10月在法国圣路易斯医院成功完成世界第一例同胞HLA相合的UCBT治疗五岁的范可尼贫血患儿，由此顺利地拉开了UCBT的序幕[4]。至今，UCBT已经广泛应用于成人和儿童的恶性血液系统疾病。

新型冠状病毒(coronavirus disease 2019,COVID-19)传染性极强、传播速度快，2019年年底起肆虐全球。新型冠状病毒感染是一种由β属RNA冠状病毒所引起的急性呼吸道传染病，人群普遍易感，成人及儿童相关感染报道较多[5,6,7],而脐带血造血干细胞移植患者相关报道较少。自2023年1月8日起，我国对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”以来，逐渐实现了全民免疫，但仍有散发病例。临床工作中脐带血移植患者作为特殊的群体，造血系统恢复细胞长，其免疫力极为低下，造血未重建前需移植仓保护从而预防各类病原体感染。此类患者COVID-19成为造血重建的另一难点，因此本文回顾性分析16例脐带血移植患者合并COVID-19的临床特征，为此类患者的临床诊疗、预后以及预防提供临床理论参考。

1、资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析我院2022年12月1日至2023年8月31日确诊COVID-19的脐带血造血干细胞移植患者的临床资料。患者新型冠状病毒的诊断、分型、治愈标准均参考《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》诊疗标准。该研究已获湖南省人民医院伦理委员会批准[2022第(省189)号]。

1.2实验室检查

患者均行咽拭子标本采集，并在24小时内完善新型冠状病毒核酸检测。同时完善血常规、肝肾功能、CD34+细胞计数、单个核细胞计数(mononuclear cell count, MNC)、血型检测、HLA配型、HLA抗体、环孢素浓度、供受者移植后基因嵌合状态(short tandem repeat, STR)等检查。

1.3治疗方案

患者均以脐带血为供者行异基因造血干细胞移植术，血液恶性疾病预处理方案以氟达拉滨(fludarabine, Flu)+白消安(busulfan, Bu)+环磷酰胺(cyclophosphamide, Cy)为基础[8,9],依据临床需求联合塞替派增加患者植入率，详见表1。采用环孢素联合吗替麦考酚酯预防患者的移植物抗宿主病[10,11,12]。服用奈玛特韦300 mg(150 mg×2片)联合利托那韦(100 mg×1片),每12小时1次口服给药，连续服用5天抗病毒治疗。

表1患者预处理方案

1.4血细胞造血重建

中性粒细胞植活是指连续3天中性粒细胞计数超过0.5×109/L;血小板植活是连续7天血小板不低于20×109/L且脱离血小板输注。

1.5统计学分析

脐带血造血干细胞回输当天定义为移植第0天，所有数据采用SPSS 20.0软件进行统计分析。

2、结果

2.1一般情况

16例患者中女性6例，约占37.50%,男性10例，约占62.50%,男性比女性为1.7∶1.0。年龄波动在15～55岁。供受者性别相同8例，性别不同8例。供受者ABO血型完全相合3例，主要不合7例，次要不合3例，主次要均不合3例。

2.2临床特征

16例患者其中8例为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML),4例为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL),3例为骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS),1例为T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T lymphoblastic lymphoma/leukemia, T-LBL/ALL)。16例患者均在脐带血回输后感染新型冠状病毒，其感染平均时间为移植后+15(5～30)天。15例合并COVID-19患者均为轻型，以发热、咳嗽为首发症状，伴流涕、咽喉痛、声音嘶哑，体温波动在38℃至39℃之间；1例为中型，表现为发热合并血氧饱和度下降，胸部CT显示为病毒性肺炎；无重型及危重型。

2.3实验室结果

16例患者脐带血回输单个核细胞平均数2.75(0.92～3.96)×107/kg;回输CD34+细胞平均数1.81(1.11～2.97)×105/kg。HLA配型其中3例为6/6,8例为5/6,5例为4/6,16例患者中1例HLA抗体阳性，均无供体特异性抗体。

2.4治疗结果及转归

16例患者粒细胞植活中位时间为15(13～19)天，血小板植活中位时间为61(48～78)天，14天STR平均数(96.55±5.27)%,21天STR平均数(98.07±5.30)%,详见表2。其中14例患者通过脐带血造血干细胞移植后顺利植活并出仓，1例继发植入失败但桥接同胞异基因造血干细胞移植，1例死亡。COVID-19经过服用奈玛特韦片/利托那韦片后核酸转阴平均时间约一周。

表2 16例患者检查结果

3、讨论

异基因造血干细胞移植术是目前有希望治愈恶性血液系统疾病最有效的方式之一，而脐带血造血干细胞移植是其中一种供体移植的方式。但由于干细胞移植前需常规预处理化疗，对机体造血系统和免疫系统的损伤，常常引起发热、腹泻、植入前综合征、移植物抗宿主病、干细胞植入不良、出血性膀胱炎、噬血细胞综合征，甚至移植相关血栓性微血管病等严重并发症[13,14]。接受脐带血干细胞移植的患者，一般需服用环孢素联合吗替麦考酚酯抗排异约半年，而患者细胞及体液免疫充分重建约需2年甚至更长时间[15],因此极容易受到各种病原体感染，如细菌、病毒、真菌以及各种不典型病原体[16]。

本文16例患者均合并COVID-19,其中一例患者脐带血回输后+8天，感染新冠病毒后出现发热合并低氧血症，临床上与植入前综合征相似，及时出仓完善胸部CT后显示病毒性肺炎改变，从而明确诊断为新型冠状病毒感染中型。因此，异基因移植患者粒细胞未植入前，特殊情况下克服困难，及时出仓完善影像学检查，有利于临床早期诊断及治疗。16例患者服用玛特韦片/利托那韦片治疗后新型冠状病毒核酸约1周后转为阴性，但服药期间对环孢素浓度及肝功能影响大，干细胞重建期间需及时监测环孢素浓度以及调整环孢素剂量。其中，14例患者造血干细胞顺利植活并出仓。另外，1例患者干细胞回输后第10天出现脓毒性休克继发噬血细胞综合征，同时血病原体宏基因测序检测出黄曲霉菌感染，导致干细胞植入失败最终死亡。此外，1例患者干细胞回输后第19天粒细胞成功植入，但因新型冠状病毒感染，环孢素浓度波动大，最终导致继发植入失败，随后桥接同胞异基因造血干细胞移植。因临床脐带血干细胞移植合并新型冠状病毒感染患者数量少，需进一步加大实验样本深入研究，从而探讨新冠病毒感染与脐带血干细胞植活之间的相关性。总体而言，COVID-19对脐带血干细胞移植患者影响不大，但需要收集更多临床数据进一步验证。

由于COVID-19疫情已明显控制，本研究尚存在一定的局限性，如收集样本量少、分析移植供体类型单一、患者均为移植仓内病人，对脐带血干细胞移植合并COVID-19患者的认识仍需深入探讨。其发病机制、药物预防、诊疗方案、与造血重建之间的关联等众多问题需要进一步研究解决，从而提高临床对于COVID-19的诊疗水平。

基金资助:湖南省社会发展重点研发项目(编号:2019SK2091);青年博士基金项目暨2023年度国家自然科学基金培育项目(编号:BSJJ202205);

文章来源:吴超,周城,周明.脐带血造血干细胞移植患者合并COVID-19的临床特征分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(08):1462-1464.