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酵母代码的研究历程

2020-07-01 240 上传者：管理员

摘要： “科学研究的成功与失败有时只是一念之差。放弃了就一定是失败，如果再咬牙坚持一下，或许就能成功。”2019年度天津市科学技术奖自然科学特等奖获得者、天津大学副校长元英进如是说。其获奖项目“酵母长染色体的精准定制合成”的研究历程证明了这一点——没有前人的研究成果可以参考、历时十余年、克服数个困难、终获成功。

关键词：
原核基因组
遗传工程
酵母代码
长染色体
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“科学研究的成功与失败有时只是一念之差。放弃了就一定是失败，如果再咬牙坚持一下，或许就能成功。”2019年度天津市科学技术奖自然科学特等奖获得者、天津大学副校长元英进如是说。其获奖项目“酵母长染色体的精准定制合成”的研究历程证明了这一点——没有前人的研究成果可以参考、历时十余年、克服数个困难、终获成功。

作为国际合成生物界共同的课题，本次获奖科研团队完成了酵母四条人工染色体的科学研究，其科研成果被Nature、Science等亮点评述为“是定位缺陷靶点的标准方法”，被合成首个原核基因组的知名学者Gibson评价为“可作为理解人类疾病的模型”，更被美国两院院士Church评价为“令人耳目一新”。

是怎样的科研贡献能让一向严谨的科学家们不吝溢美之词给出这般高的评价？原来，合成生物学是新兴前沿交叉学科，是国际前沿研究热点。基因组设计合成是合成生物学的核心内容，开启了从非生命物质向生命物质转化的大门。真核生物基因组复杂程度高，合成极具挑战，其关键是实现化学合成基因组的生命活性。元英进带领团队取得了真核长染色体精准定制合成中的基因组缺陷靶点定位、精准修复、环形染色体定制合成等系统性原创成果。

如果说计算机编写代码是为了计算机的运行，那么染色体定制合成就是通过人工编写生命的代码使其与天然形成的染色体一样具有生物活性。

2017年中国生命科学与生物技术发展报告评价该成果：“该技术的突破，为研究人工基因组的重新设计、功能验证与技术改进奠定了基础。”生物技术领域的实施情况评估报告评价：“已完成从跟跑者向并跑者甚至是领跑者角色的转变。”

破解三大难题

酵母与人民生活息息相关，可以用于做面包、啤酒、白酒等食品，在能源、环境等领域也有重要应用。酵母是模式微生物，常被用于基础科学研究，因研究自噬、细胞周期、端粒、辅酶等十余名科学家相继获得诺奖。

酵母含有16条染色体，总长度1200万个碱基对。其化学合成与再造，是一个极具挑战的科学难题，面对众多未知的困难，需要莫大的信心和勇气。在设计合成过程中，涉及三个关键环节需要突破：一是染色体缺陷序列定位，二是缺陷序列的精准修复，三是染色体可控成环。

染色体缺陷导致生长异常，从而影响其生物活性。但这一问题在合成过程中难以避免，找到染色体缺陷与基因序列的匹配关系极其困难。元英进带领团队利用DNA链交换原理和聚合酶链式反应，提出了混菌标签杂交的新理论，发展了混菌标签定位新方法，高效快速定位了染色体缺陷的序列，实现了染色体缺陷与基因序列的快速对应，丰富了对序列简并性选择的新认知，修正了人工染色体的设计原则。而将这些染色体缺陷序列进行纠错、修复，则开发了双标定点修复新方法，实现了长染色体化学合成序列与设计序列的完全匹配，解决了合成染色体精准修复的难题。

元英进将这种定位并修复异常基因的方法比作盖房子：“合成染色体时用的是一个个短的序列，我们把短的序列叫做生物砖，而构建染色体就像盖房子一样，如果砖块单独摆着，我们很容易看到哪块有问题，直接拿走，但是如果盖成了房子，如何把这块有问题的砖去掉换成好的砖，这就是修复的问题。传统方法成功概率很低，大约是百万分之一，曾经出现过一种方法叫基因编辑——在有问题的染色体上切一刀，再进行替换或修补，效率就会明显提升。在研究过程中，我们发现有的地方能够断开，有的地方不能断开。于是，我们又开发了新的方法，在不能断开的地方添加了人工的筛选标记，增加了可以断开的人工控制开关，可以控制它在某个地方断开，再进行修复，实现染色体缺陷修复全覆盖。利用该方法，我们将5号染色体中3331个错误序列全部修复，每一个分子都能够精确匹配设计序列。”

除了精准定位、高效修复染色体缺陷序列，该项目还设计构建了位点精准可控的环形染色体；发现环形染色体导致二倍体细胞减数分裂异常等现象，建立了染色体异常的复杂疾病研究模型。

“一般来讲，不同染色体成环都会导致相应的疾病，如14号染色体成环往往跟癫痫有关，18号染色体与白血病有关。研究酵母染色体成环相对于研究人类染色体更加省时省力，具有重要意义。”元英进说。

十余年攻关

“在硕士研究生阶段，我就用酵母做研究处理含酚废水，当时我就在想能不能用更好的方法提升效率。后来，我又参加了‘固定化增殖酵母生产乙醇’攻关项目，通过增加固定化活酵母密度提高生产效率，但当时的改造力度有限。因此，按照人类的预想为酵母基因组添加可变的元件，从而使其发生适应性变化，服务于现代社会是我的夙愿，而这个项目为我们提供了机会。”元英进说。

虽然在化学工程和生物学交叉领域已经深耕三十余载，但是相对于以往的研究，“酵母长染色体的精准定制合成”项目的研究有着太多的未知，没有规律可循。起初，元英进以5号染色体为研究对象，将团队分成多个小组进行科研攻关。

“在合成5号染色体过程中，出现了3331个碱基与设计不符，需要进行缺陷修复。”元英进回忆道，“就像修复房子时，有的砖容易换掉，但有的砖隐藏在其他砖背后，这该怎么办？我们不断寻找方法、优化方法，最后找到了一个普适性方法。”

历时18个月对一个长片断序列的染色体缺陷进行了修复，历时12个月对短片断序列进行了修复，历时6个月对结构变异序列进行修复。日复一日、年复一年。他们埋头在实验室，面对着肉眼看不到的研究对象，探索生命的奥秘。

随后又陆续启动了10号染色体的设计合成。“可以说是执著，也可以说是傻乎乎的，就是一直坚持不懈地研究。”元英进说，“科学研究的成功与失败有时只是一念之差。放弃了就一定是失败，如果再咬牙坚持一下，或许就能成功。”

元英进带领团队不懈的坚持换来了成功。本次获奖研究成果发表包括4篇Science在内的8篇高水平论文，成果被美国科学院、工程院、医学院写入战略报告。入选2017年中国科学十大进展、中国高等学校十大科技进展、中国十大科技进展新闻和伟大的变革——庆祝改革开放40周年大型展览。元英进还荣获2017年侯德榜化工科技成就奖，2019年药明康德生命化学杰出成就奖。

然而，元英进并没有满足于实验室中的成功或学术期刊上发论文，他更关注相关成果的应用，利用酵母实现了番茄红素、7-脱氢胆固醇、藏红花酸等产品的生物合成；做成酵母“光盘”，用于信息存储，已成功存储文字、图片、视频等。

“1EB就是一个数据中心，而1克DNA可以存储137EB信息，所以未来一个人就可以拥有一座‘图书馆’那么大的信息量。“元英进略显激动地说。

如今，天津大学已建立了合成生物专业的本科—硕士—博士的完整培养体系，为该领域人才培养夯实了基础。

闫贵福.十年坚守潜心编写酵母代码[J].求贤,2020(05):18-19.