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NIPBL基因突变致德朗热综合征临床表现和遗传学研究分析

2024-03-28 298 上传者：管理员

摘要：目的对我国NIPBL基因突变的德朗热综合征(Cornelia de Lange syndrome, CdLS)1型患儿进行基因型和表现型分析。方法以知网、万方、PubMed数据库为文献来源，检索建库至2022年9月发表的相关文献。本研究共纳入41例CdLS1型患者，其中1例来自四川省妇幼保健院儿科个案报道，其余40例均来自文献综述。回顾性分析这41例CdLS1型患者的基因型与表现型特征。结果我国CdLS1型患者临床表现主要为特殊颅面畸形100.0%(41/41)、肢体畸形100.0%(41/41)、智力障碍100.0%(21/21)、矮小症97.1%(33/34),偶有先天性心脏病(5例)、肾囊肿(3例)、隐睾(2例)、腭裂(2例)、癫痫(2例)等表现，尚无合并先天性膈疝病例报道。诊断年龄为生后胎儿期至12岁，产前诊断6.1%(2/33),新生儿期诊断30.3%(10/33)。本研究CdLS1型患儿中移码突变26.8%(11/41)、剪切突变24.4%(10/41)、错义突变22.0%(9/41)、无义突变22.0%(9/41),CdLS1患者基因型与表现型比较结果差异无统计学意义(H=3.005,P=0.391)。结论本研究CdLS1型患者中，经典型80.5%,非经典型14.6%,疑似4.9%,尚未发现基因型与表型相关。总结并分析CdLS1型患者的临床特点和基因分型，可为临床上早期识别和诊断提供参考。

关键词：
NIPBL基因
先天性畸形疾病
力障碍
家系人类外显子组高通量测序技术
德朗热综合征
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德朗热综合征(Cornelia de Lange syndrome, CdLS)是一种罕见的显性遗传先天性畸形疾病，发病率为1/10 000～1/30 000。散发为主，少有家系报道，临床表现轻重不一，存在遗传异质性。经典型CdLS通常在胎儿期有宫内生长受限，生后有特殊颅面畸形、肢体畸形、智力障碍及生长发育落后，部分可在胎儿期及新生儿期被识别[1]。根据突变基因不同分为5个亚型(CdLS1～CdLS5),至少涉及NIPBL、SMC1A、SMC3、HDAC8、RAD21、BRD4和ANKRD11这7个基因变异。近70%的经典型CdLS患者由NIPBL基因突变引起，称为CdLS1型(OMIM 122470)。该病无特效治疗，早期易合并胃食管反流及反复感染，后期可出现口腔疾病、肥胖、关节挛缩、运动障碍等问题，需终身随访[1]。本研究通过分析我国CdLS1型患儿基因型及表现型之间的联系，以提高我国医生对该病的认识，为家系遗传及再生育提供咨询和依据。

1、资料与方法

1.1一般资料

本研究共纳入41例CdLS1型患者，其中1例(P18)来自四川省妇幼保健院儿科个案报道，其余40例均来自文献综述。以知网、万方、PubMed数据库为文献来源，检索建库至2022年9月发表的文献。中文检索词为“德朗热，NIPBL”;英文检索词为“Cornelia de Lange, NIPBL and CHINA”。文献纳入标准：仅限我国有详细临床资料，经基因测序发现NIPBL基因突变的CdLS患者；文献排除标准：重复报道文献、基础试验、综述等。发现符合条件的英文文献5篇，中文文献20篇。本研究经四川省妇幼保健院伦理会批准，批准号：川妇幼20200424-62号。

1.2研究方法

对41例患者的临床资料进行回顾性分析，包括性别、身高、宫内发育情况、颅面畸形、四肢畸形、智力发育、头围、头颅影像学检查、诊断年龄等，并进行临床特征性评分及基因突变类型分析。其中CdLS的临床特征评分标准依据2018年CdLS的诊断和处理专家共识[1]:①经典型CdLS:≥11分，且至少包含3项基本特征；②非经典型CdLS:9～10分，且至少包含2项基本特征；③疑似CdLS:4～8分，包含1项基本特征，需完善分子检测后诊断；④不考虑CdLS:<4分；⑤≥11分可临床诊断，见表1。

表1 CdLS的临床特征评分

1.3统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料用例数(n)和百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数及四分位间距M(Q1～Q3)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患儿基本特征

本研究共纳入41例CdLS1型患儿，其中男16例、女23例、无性别体现2例。诊断年龄为生后胎儿期至12岁，产前诊断6.1%(2/33),新生儿期诊断30.3%(10/33)。经典型80.5%(33/41),非经典型14.6%(6/41),疑似CdLS1 4.9%(2/41)。主要临床表现为特殊颅面畸形100.0%(41/41)、肢体畸形100.0%(41/41)、智力障碍100.0%(21/21)、矮小症97.1%(33/34),见图1。其他临床表现包括先天性心脏病5例(P1、P4、P16、P20、P30)、肾囊肿3例(P8、P20、P23)、癫痫2例(P22、P33)、隐睾2例(P1、P20)、腭裂2例(P3、P16),见表2。

表2我国41例NIPBL基因突变CdLS1患者资料

图1德朗热(CdLS)患者典型面容

2.2患儿基因变异特点

本研究41例CdLS1型患儿中，移码突变26.8%(11/41),剪切突变24.4%(10/41),错义突变22.0%(9/41),无义突变22.0%(9/41),微缺失4.9%(2/41)。新发突变97.6%(40/41),仅P31遗传于父亲，死亡1例(P12)。除P41(新生儿)和P26(引产)2例临床表现评估有限、未纳入统计分析外，其余39例CdLS1患者采用Kruskal-Wallis H法分析基因型与表现型，结果差异无统计学意义(H=3.005,P=0.391),见表2。

3、讨论

3.1 CdLS的临床特点和研究进展

CdLS是一种罕见的以多系统发育障碍为主要表现的显性遗传病，在1933年由荷兰儿科医生Cornelia de Lange进行了首例报道，具有典型的颅面畸形表现：连眉，短鼻，长人中，薄上唇，其他还可出现四肢骨骼、心脏、神经系统、肾脏等发育不良。受累个体在产前及出生后均出现生长受限，可出现关节挛缩、运动发育受影响，大多伴有智力障碍。来自295例CdLS患者的大数据研究显示，婴儿早期易出现喂养困难、胃食管反流等消化道症状，严重者可因为返流导致Barrett食管炎、吸入性肺炎等，幼儿期及儿童期易出现包括肺动脉狭窄在内的先天性心脏病、呼吸道及消化道疾病，成年后心血管、呼吸、消化等系统疾病为主要死亡原因[28]。该病尚无特效治疗，需终身随访，给受累个体、家庭及社会带来极大的负担。

3.2 CdLS的致病机制

黏连蛋白复合体是一种保守的多蛋白复合物，其主要功能与染色体的准确分离有重要关联，同时在DNA修复、基因转录和调控中具有非常重要的作用。黏连蛋白复合体相关基因突变是CdLS的发病机制。蛋白功能的严重破坏会导致非整倍体和细胞死亡，其功能性缺失可导致发育缺陷。2004年Tonkin.E等人首先发现CdLS与NIPBL基因突变有关，随后8年内相继发现黏连蛋白复合体其他亚基相关的基因突变会导致CdLS。Kline[1]等人2018年发表了CdLS诊断和处理的专家共识，共识提出CdLS的诊断应该同时结合临床特征与分子遗传学检测。考虑到分子遗传检测水平在各地区存在差异，典型表现的CdLS在新生儿期易被有经验的儿科医师及遗传学医师所发现，共识指出CdLS临床诊断评分≥11分，即使没有分子遗传学检测也可临床诊断为CdLS。

3.3 CdLS基因分类特征

根据基因突变不同分为5个亚型(CdLS1～CdLS5),CdLS1型最为常见约占全部病例的70%,由NIPBL基因突变所致，呈常染色体显性遗传；CdLS2型与SMC1A基因突变相关，2006年发现为X连锁显性遗传，约占全部病例的5%左右；2012年发现的X连锁显性遗传CdLS5型由HDAC8基因突变所致，约占5%左右；2007年和2012年分别发现CdLS3型由SMC3或RAD21基因突变所致，约占全部病例的1%[29]。我国与国外研究一致，以NIPBL基因突变为主，偶有HDAC8基因突变等报道。

NIPBL基因位于染色体5p13.2,在脊椎动物中高度保守，NIPBL基因与小鼠同源性达96%[30],编码一个包含2 804个氨基酸的蛋白，NIPBL蛋白与MAU2蛋白形成异二聚体复合物，加载黏连蛋白复合体到DNA上，并使其相结合(图2)。NIPBL基因是一种黏连蛋白调控基因，在组织中广泛表达。NIPBL基因突变导致胚胎发育异常，在果蝇、小鼠、斑马鱼等动物试验中都被验证。

图2部分黏连蛋白复合体及其调控因子在染色体分离中的结构和作用

3.4治疗与产前诊断

本研究通过对39例病例统计分析，发现突变类型与临床特征并无相关性，与Tonkin E等于2004年研究发现截短突变患者表型较错义突变更为严重存在差异。考虑原因可能为①本研究样本量较小，多因素分析受限；②本研究多为经典型患者，临床表现差异小；③评分为回顾性分析存在描述差异。值得注意的是，不建议通过临床表现划分疾病严重程度，而是根据遗传病因进行分类[1]。先天性膈疝是CdLS的基本特征及婴儿期死亡原因之一，但本研究统计中的CdLS病人并无先天性膈疝报道。

目前对CdLS尚无特效的治疗措施，仅能对症治疗，由于涉及多个组织，需多学科长期共同协作。近期有研究发现，通过调节与NIPBL蛋白功能相反WAPL基因编码的粘黏蛋白释放因子含量，使粘连蛋白复合体与DNA转载水平达到动态平衡的状态可减轻NIPBL基因敲出小鼠胚胎期的畸形程度[30],这为CdLS患者以后的基因治疗提供了一个方向。

总之，约80%CdLS患者在胎儿期产前检查时可出现宫内生长受限，66%出现肢体异常，50%有胎儿面部异常轮廓，建议对这类胎儿应进行CdLS筛查，以尽早明确诊断。如何利用特定的形态学异常提高产前诊断，是我们接下来需要思考的，也为功能影像科、产前诊断医生带来了挑战。

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