视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是仅次于糖尿病视网膜病变致盲的第二大常见视网膜血管疾病，其继发的黄斑水肿(macular edema, ME)是致盲的主要原因[1,2]。根据血管阻塞的部位，RVO分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)和视网膜静脉半侧总干阻塞(hemi-central retinal vein occlusion, HCRVO)[3]。流行病学统计显示，RVO 5、10 a累积发病率分别为0.86%、1.63%,ME是RVO患者视功能损害的主要原因，尤其是CRVO-ME可导致患者严重的视力损害，甚至视力丧失，显著降低患者的生活质量[4]。因此，早期的正确诊断和精准治疗成为RVO-ME诊疗的关键策略，而探寻适合的检查手段、发掘敏感的生物学标志物，从而有助于疾病的正确诊断、准确评估病情、监测病情进展及判断视力预后成为实现RVO-ME精准诊疗的新方向。光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)是20世纪90年代初期发展起来的一种新型非接触成像技术，可生成高分辨率的活体视网膜和脉络膜的断层影像，具有灵敏度高、无创伤等优势和特点，已广泛应用于眼底病的诊断和随访[5]。近年的研究发现，RVO-ME在OCT上具有视网膜厚度改变、视网膜内层结构紊乱、视网膜内层超反射率、外界膜及椭圆带的完整性破坏、中央凹第三高反射带、高反射点、急性黄斑旁中心中层视网膜病变和中界膜征、浆液性视网膜脱离高度、黄斑体积增加及脉络膜厚度改变等特征性改变，而这些特定的影像学特征可以作为RVO-ME的生物标志物。本文拟就近年来OCT上RVO-ME的影像学生物标志物的研究进展进行综述，以期为实现RVO-ME早期诊断、采取有效干预及促进RVO患者的视功能改善提供客观的依据和参考。

1、视网膜改变

1.1视网膜厚度

RVO时，视网膜静脉循环障碍，视网膜供血、供氧减少，造成视网膜组织和结构的损伤，视网膜内、外屏障破坏以及视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium, RPE)离子泵功能障碍，使液体循环平衡遭到破坏，黄斑区发生液体渗漏及积存，从而导致ME形成[6,7]。黄斑区视网膜厚度发生变化是ME的主要表现，ME引起视网膜肿胀，从而导致中央视网膜厚度(central retinal thickness, CRT)增加。Hoeh等[8]研究发现，RVO患眼基线CRT与最终视力有显著相关性，而CRVO患眼基线CRT与最终视力的相关性显著强于BRVO患眼。邓玉梦等[9]发现经过抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物治疗后的CRVO-ME患眼的CRT明显降低，且视力也相应得到改善，考虑这种视力的改善与ME的缓解有关。另外，黄斑敏感性被认为是可实现精准评价视功能的参考指标，而RVO-ME患眼中央黄斑厚度(central macular thickness, CMT)与黄斑敏感性密切相关[10]。在Noma等[11]研究中发现，与非缺血性CRVO-ME眼比较，缺血性CRVO-ME眼的CMT明显增厚，其黄斑敏感性显著减低，这一结果表明CRVO-ME对光感受器细胞的功能和机械损伤会降低黄斑敏感性，且这种病理生理变化受到缺血性因素的影响，CMT的改变不仅能够评估黄斑敏感性的损害程度，还预示着视网膜的缺血程度。林鹏耀等[12]研究发现，经抗VEGF治疗后的RVO-ME眼，CMT降低，视功能改善，这也从另外一个角度证实了CMT是评估黄斑敏感性的重要指标。因此，通过观察OCT下视网膜厚度的生物学指标可对RVO-ME眼进行早期识别，从而为进一步采取有效治疗干预以及恢复RVO患眼的视功能提供客观依据。

1.2内层视网膜改变

1.2.1视网膜内层结构紊乱

视网膜内层结构紊乱(disorganization of the retinal inner layers, DRIL)是指在OCT图像下神经节细胞-内丛状层复合体、内核层和外丛状层的边界无法识别和划分[13,14]。DRIL反映了当ME发生时，视网膜厚度超过弹性极限，双极轴突断裂，导致从光感受器到神经节细胞的视觉信息信号丧失，从而促使视觉功能下降[14]。Mimouni等[15]研究发现，随着RVO-ME眼CMT降低，ME对视网膜内层的牵引减小，在一定程度上缓解了DRIL,视力也有所提升，这从另外的角度证实了RVO-ME状态下的机械力对DRIL的重要影响。除了ME的机械力因素外，中央凹无血管区扩大和毛细血管无灌注也是导致DRIL的原因，随着RVO病程的发展，ME程度的加重，促使DRIL的形成、持续及进展[16,17]。Sun等[18]研究发现，中央凹DRIL与最佳矫正视力有很强的相关性，且DRIL程度的早期变化也可预测基线RVO-ME眼的长期视力。然而，在Berry等[19]研究中，CRVO-ME眼6 mo时的DRIL与后期预后视力相关，而不是基线时的DRIL,认为这可能是由于在CRVO发生时所致的缺血性损伤是急性的，视网膜尚未呈现出DRIL的表现，或可能被ME掩盖。动物研究表明，视网膜内层结构的破坏会促进血管异常生长和视网膜出血，表明DRIL与缺血性并发症和视觉效果差有关，同时也说明DRIL可能是RVO时毛细血管缺血的相关生物标志物[20]。另外，毛细血管无灌注与DRIL的程度有关，当急性缺血-再灌注发生后，内层视网膜会出现最初的结构和功能破坏，随后是第二波细胞凋亡和内层视网膜重塑，在数周后发生视网膜内层的不可逆性损害[19,21]。由此可见，基于RVO-ME的诊断和病情演化，DRIL已经成为一种新的、与病情变化呈高度相关的预测性生物标志物。

1.2.2视网膜内层超反射率

视网膜内层超反射率(hyper-reflectivity of retinal inner layer, HRIL)是指以黄斑中心凹为中心的30°区域进行评估，随着神经节细胞层厚度和视网膜内层反射率的增加，模糊了视网膜内层边界的划分[22]。随着RVO病程的发展，视网膜缺血、缺氧加重，导致神经节细胞层增厚，内核层反射率增加，因此，HRIL可被认为是视网膜缺血的迹象[23]。Au等[24]研究发现，CRVO眼HRIL与长期视力结果存在相关性，这说明HRIL可能成为预测RVO眼最终视力结果的生物标志物。然而，也有学者并没有发现HRIL存在对CRVO-ME患眼最终视力结果的预测价值，考虑可能是在研究中缺乏HRIL定量测量的原因[22]。因此，需要更大样本量的技术校准，并通过自动化集成到OCT平台获取确切的HRIL定量分析数据，以确定HRIL是否可以作为临床上对RVO患眼预后视力进行有效评估的影像学生物标志物。

1.3外层视网膜改变

1.3.1外界膜和椭圆体带的完整性

外界膜(external limiting membrane, ELM)是Müller细胞和光感受器之间黏附连接的复合物，它是视网膜内部和视网膜下区域之间的高分子量聚合物屏障[25]。椭圆体带(ellipsoid zone, EZ)是位于外界膜后方的第二大内束，在OCT上的EZ对应于光感受器内段椭球体的高密度线粒体，反映了光感受器的完整性[26]。研究表明，完整的ELM和EZ是ME消退和视力改善的预后因素[27,28]。Ding等[29]研究发现，CMT与ELM和EZ之间呈正相关，RVO-ME的发生，拉伸了ELM,造成物理损伤，同时，细胞间黏附因子1等炎症介质不仅参与ME的形成，且对ELM和EZ产生破坏，而随着CMT的减少，ME对ELM和EZ的牵引力减轻、炎性作用下降，ELM和EZ的中断将不再加剧，并开始修复过程[30]。ELM和EZ在ME的发病机制中发挥着重要的作用，ELM是维持视网膜水-液平衡的新型视网膜屏障，EZ由丰富的线粒体组成，为光感受器提供能量，当ELM和EZ被破坏时，能量平衡和液体平衡将被打破，导致黄斑结构和功能的损害[31]。研究发现，当发生RVO-ME时，ELM破坏组的EZ中断较ELM完整组更严重，这表明“ELM破坏”与“EZ中断”形成的协同效应，显著加重了这种新型视网膜屏障的损伤程度，继而造成光感受器供能障碍，从而导致患眼视功能的损害[32],尤其是当EZ破坏长度超过500 μm时，预示着较差的视力预后和显著的视觉缺陷[22]。由此可见，ELM和EZ极可能成为RVO-ME病情进展的重要参考指标及视力结果的主要预测指标。

1.3.2中央凹第三高反射带

在OCT成像上，中央凹第三高反射带(high reflectance band, HRB)被识别为视网膜色素上皮-绒毛膜复合体高反射率层上方的一个明显的波段，该波段显示来自光感受器内外段之间的连接处的反射[33]。有学者认为，中央凹第三HRB的“不完全可见”可表明感光细胞的退化或紊乱，因此，中央凹第三HRB可能成为体现光感受器层完整性的生物标志物[33]。Ota等[34]研究发现，在伴有中央凹第三HRB不完整或缺损状态的BRVO-ME眼的视觉结果较差，且在ME消退后，这种“不完整和缺损”的状态持续存在，推测是由于中央凹感光细胞缺血、坏死，从而导致中央凹第三HRB的缺失。因此，治疗前中央凹第三HRB的状态可能成为预测BRVO-ME眼视力结果的重要参考指标。然而，部分学者认为，RVO时，毛细血管的渗漏会导致感光层出现严重的肿胀、视网膜出血和神经纤维层增厚，会造成中央凹第三HRB无法作为反射线被检测和识别[35]。由此可见，中央凹第三HRB可被视为一种针对RVO-ME病程监测的潜在生物标志物，但其客观性、可靠性仍需进一步的研究来确认。

1.4其他视网膜病变

1.4.1高反射点

高反射点(hyperreflective dot, HRD)被定义为不同于渗出物、直径为20-40 μm的、离散的、界限清楚、反射率等于或高于RPE的点状病变[36]。研究表明，HRD是硬性渗出物的前体，在RVO-ME早期，血-视网膜屏障(blood-retinal barrier, BRB)受到破坏，蛋白质和脂质等大分子物质渗出沉积在视网膜组织中，尤其主要分布在外丛状层和外核层中，表现为孤立的、小的HRD,随着病程的发展，形成临床上可见的硬性渗出物[37,38,39]。目前认为，HRD代表了视网膜活动性炎症，RVO-ME中的HRD是炎症下小胶质细胞迁移激活的表现，RVO-ME早期HRD聚集在视网膜内层，随着ME持续时间的延长，HRD向视网膜外层移动，与小胶质细胞的迁移相对应[40,41];另外有研究发现，HRD的存在与甘油三酯的高水平密切相关，而血脂异常可增强炎症反应，炎症反应又参与RVO-ME的形成过程，这间接表明HRD是RVO-ME的病理生理过程中炎症的标志[42]。随着RVO-ME的进展，ELM完整性遭到破坏时，视网膜外层HRD的数量明显增多，考虑这是由于被破坏的ELM失去了阻止视网膜内层外渗脂蛋白向视网膜外层迁移的功能所致，因此，基线时视网膜外层HRD的数量被认为可以预测治疗后的最终视力结果[43,44]。可见，视网膜外层HRD的数量可能是RVO-ME眼BRB破坏的标志、活动炎症的特征，同时也为其预后判断提供一定参考。

1.4.2急性黄斑旁中心中层视网膜病变和中界膜征

急性黄斑旁中心中层视网膜病变(paracentral acute middle maculopathy, PAMM)和中界膜征(prominent middlelimiting membrane sign, P-MLM sign)可代表轻微的缺血迹象[45]。PAMM是一种在普域OCT下表现为超反射的带状病变，这种病变累及外丛状层/内核层连接处，导致内核层永久性变薄[46]。目前PAMM被认为是视网膜深部循环局灶性缺血损伤的表现，影响视网膜中间层[47]。Casalino等[48]通过观察具有PAMM征象的RVO眼发现，OCTA显示表层视网膜毛细血管丛灌注良好，而中央凹周围深层视网膜毛细血管丛灌注不足。P-MLM定义为普域OCT下外丛状层内部突触部分的高反射肿胀线[49]。Furashova等[50]研究发现，94%的缺血性RVO可见P-MLM,但66%的非缺血性RVO也可见P-MLM,认为P-MLM对不同程度的急性视网膜缺血均具有敏感性，是RVO-ME时视网膜缺血的重要标志之一。Duan等[51]通过对具有P-MLM和PAMM征象的RVO-ME眼的研究发现，P-MLM的线都是连续的，而PAMM呈多灶跳跃性病变，这是由于当发生轻度视网膜灌注不足时，外丛状层内突触部分和内核层组织的整个水平首先发生缺血性水肿，表现为连续的高反射线，仅为P-MLM征，或P-MLM征伴PAMM病变，随着视网膜缺血的进一步加重，跳跃性PAMM病变可发展为弥漫性病变。由此可见，PAMM和P-MLM征象是RVO-ME的病理生理过程中视网膜缺血的重要标志，对评估病情及判断预后具有参考价值。

1.4.3浆液性视网膜脱离高度

RVO时，缺血因素导致视网膜内屏障损伤，从毛细血管泄漏的脂质和蛋白质积聚在视网膜下积液(subretinal fluid, SRF)中，形成浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment, SRD),同时促炎介质因缺血而释放，破坏视网膜外屏障，RPE发生功能障碍，导致脉络膜血管渗漏，进一步促使SRD加重。研究发现，伴SRD的RVO-ME患眼长期视力明显低于不伴SRD的RVO-ME患眼，并且炎症通路在SRD的形成中起着显著的作用，因此，SRD可作为从炎症角度针对RVO-ME进行诊疗的参考指标[52,53]。另外有学者研究发现，在RVO-ME中，SRF被认为是ELM破坏及液体不受阻碍地迁移到视网膜下间隙的进展的标志[54]。Sasajima等[55]通过观察RVO伴SRF患眼发现，EZ破坏组的SRF基线厚度明显高于EZ完整组，且EZ破坏组的最佳矫正视力明显比EZ完整组差，考虑EZ破坏组的视力恶化可能与较厚的SRF引起的基线光感受器结构紊乱和功能障碍有关。Dogan等[56]研究发现，在接受抗VEGF治疗后，与不伴SRD的BRVO-ME患眼相比，伴SRD组黄斑形态的改善更为显著。可见，在BRVO-ME中，不论对于评估病情、预测病程发展，还是评价治疗效果而言，SRD高度都是一个客观、可靠的OCT影像学生物标志物。

1.4.4黄斑体积

RVO时，视网膜供血、供氧减少，BRB破坏以及视网膜色素上皮层离子泵功能障碍，黄斑区发生液体渗漏及积存，形成ME,进而导致黄斑体积(macular volume, MV)增加。组织学研究表明，严重的ME可导致中央凹光感受器功能障碍和光感受器细胞丢失[57]。基线MV可作为RVO-ME眼接受抗VEGF治疗后视力结果的一个强有力的预测因素。Fujihara-Mino等[58]研究发现，RVO-ME眼在经抗VEGF治疗前的MV与治疗后视力和视网膜敏感性显著相关。Lloyd Clark等[59]研究发现，基线MV>9.99 mm3可作为雷珠单抗治疗RVO-ME眼开始后3 mo内早期视力改善的关键预测指标。而当中央凹体积<0.3 mm3时，降低了早期(3次抗VEGF治疗后)和长期(12 mo后)最终视力>20/40的可能性，认为RVO-ME时，缺血性因素会导致黄斑部视网膜结构性改变，进而造成视觉功能下降[52]。因此，MV被认为是评估RVO-ME视网膜功能恢复及判断其视力预后的一种辅助性影像学生物参数。

2、脉络膜厚度

增强深层成像OCT可以实现脉络膜的清晰成像，这使针对RVO-ME的OCT影像学特征研究进一步深入和拓展至脉络膜层次[60]。近年的研究表明，RVO-ME时，视网膜缺血所产生的VEGF会转移到脉络膜，脉络膜血管渗漏增加以及静水压升高均会导致脉络膜增厚，提示黄斑区脉络膜厚度可能成为针对RVO-ME准确评估病情和判断预后的影像学生物标志物[61,62]。Loiudice等[63]研究发现，RVO-ME眼的脉络膜厚度相较于对侧眼明显增厚，且CRVO眼黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness, SFCT)明显厚于BRVO眼，这可能与CRVO眼脉络膜较BRVO眼有高血管缺血指数和高水平VEGF浓度有关，同时说明脉络膜缺血在CRVO患眼中可能更严重。但Du等[64]研究未发现RVO眼与对侧眼的SFCT有明显差异，考虑是因为此研究的对象是ME吸收后的RVO病程晚期，SFCT恢复正常厚度。同时，有研究证明在RVO-ME眼中，增加的白细胞介素6、可溶性细胞间黏附分子1等炎症细胞因子，会通过诱导脉络膜血管通透性的增高及扩张导致脉络膜增厚[65]。Loiudice等[63]研究中通过分别将CRVO非继发ME眼和CRVO继发ME同对侧眼进行分析发现，继发ME眼的SFCT和CMT相比于对侧眼明显增厚，而非继发ME眼与对侧眼无明显差异，这可能是因为RVO-ME的炎症反应较非继发ME眼明显，炎症反应可诱导脉络膜血管渗透性增加，因此在非继发ME眼中，炎症减少甚至没有，甚至不发生脉络膜增厚。目前，不同学者针对RVO-ME患眼的SFCT得出的研究结果呈现出不一致性，考虑这可能与RVO-ME的分型、分期不同等因素有关，关于RVO-ME时SFCT究竟呈现出何种状态和趋势，尚无确切定论，还需进一步深入探究。

3、小结

ME是导致RVO患者中心视力损害的重要原因，RVO-ME的早期发现、准确诊断、病情合理评估及有效治疗手段的实施将有利于患者的视力预后，最大程度地改善患者视力损害。OCT是RVO-ME早期诊断和病情监测的可靠工具，能够敏锐、精准地识别疾病早期特定的影像学特征。在众多的生物标志物中，视网膜厚度、DRIL、ELM及EZ的完整性破坏、SRD高度及MV是与视力预后密切相关的指标，敏感度高，也最为常见，HRD、PAMM、P-MLM征、HRIL分别是RVO-ME的病理生理过程中炎症和缺血的标志和特征，脉络膜厚度、中央凹第三HRB则是具有前景的影像学生物标志物，它们的优势体现在对RVO-ME的病程监测，针对其争议之处需进行深入地随访探究，已明确其临床意义。然而，除上述生物标志物之外，仍然有许多潜在的RVO-ME生物标志物尚未明确，需要多中心、大样本的临床研究进一步深入探索及发掘。通过一系列有意义的OCT生物标志物，从多维度观察RVO-ME病情演化进展、全面系统地认识疾病特点，从而实现RVO-ME的早期精准诊疗，成为当前的重要策略和未来的新方向。

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文章来源:李洋,解颖,董志军.视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿中OCT生物标志物的研究进展[J].国际眼科杂志,2024,24(06):912-916.