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研究讨论不同厂家小剂量阿司匹林肠溶片释放度情况

2020-07-20 1805 上传者：管理员

摘要：采用转篮法于303 nm波长处测定水杨酸吸光值，计算阿司匹林肠溶片释放度，通过对3个厂家25 mg阿司匹林肠溶片的释放度研究，以评价其内在质量。结果表明：阿司匹林肠溶片在酸中释放量较小，随着时间延长释放量变化不大，在90 min左右，1号和2号药品的释放度反而有所降低。阿司匹林肠溶片在缓冲液中的释放度均明显增大，1号药品的释放度达到80.92%,2号和3号的释放度均在60%左右，2号和3号属于不合格产品。不同厂家的阿司匹林肠溶片释放度存在一定差异，生产企业应筛选合理的处方和制备工艺，经营企业应控制好运输及经营环节的温湿度，以保证药物的质量及稳定性。

关键词：
稳定性
紫外分光光度法
质量
释放度
阿司匹林肠溶片
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阿司匹林又名乙酰水杨酸，具有良好的解热镇痛、抗炎抗风湿作用，还可以预防脑血栓、心肌梗死，治疗动脉血栓，是医药史上的三大经典药物之一。阿司匹林难溶于水，为评价其制剂处方、生产工艺、生物利用度等需要检查其释放度。王亚敏[1]认为固体制剂的体外溶出（释放）与药物的体内吸收利用密切相关，无论是固体制剂的研发、质量控制还是上市药物评价工作，体外溶出（释放）试验都十分必要。在口服固体制剂仿制药质量一致性评价时，通常采用比较多条溶出曲线相似性这一技术手段[2]。在药品研究中体外溶出度关系到生物利用效率的高低，故要在溶出曲线的分析中把药品的相近特性和不同特性相对比，进而得出全面科学的溶出度测定结果。

阿司匹林肠溶片剂量多样，25 mg的片剂应用最广，由于剂量过小，进行释放度试验时可采用在同一个溶出杯中同时投入多片，达到增大释放液中浓度的目的。但叶宇红等[3]认为，多片药片的累加溶出度数据，不能准确反映25 mg制剂的体外溶出特点，可采用在释放液中预先添加75 mg的阿司匹林标准品，计算时扣除添加量的方法。马金刚等[4]采用FODTS测定药物实时溶出（释放）度具有一定的实用意义。

《中华人民共和国药典》（2015年版）[5]介绍采用HPLC法测定阿司匹林肠溶片的释放度，而《中华人民共和国药典》（2005年版）[6]介绍采用紫外分光光度法测定阿司匹林肠溶片释放度。盖柯等[7]用紫外分光光度法在297 nm处测定小剂量阿司匹林肠溶片的含量。仲博等[8]采用紫外分光光度法在279 nm处测定阿司匹林片的体外释放度。王慧文等[9]采用紫外-可见分光光度法在（265±2)nm波长处测定阿司匹林肠溶片的含量，方法简捷，结果准确。本文采用紫外分光光度法测定国内3个厂家的25 mg阿司匹林肠溶片在酸和缓冲液中的释放度，以了解不同厂家生产阿司匹林的质量。

阿司匹林肠溶片在体内的溶出释放分两个过程：一是在胃液中的释放，其释放量以少为佳；二是在肠液中的释放，其释放量以多为佳。由于阿司匹林能分解成水杨酸，如果在胃中大量释放和吸收，会造成胃部不适或胃出血，因此要控制阿司匹林在胃内的释放度，使其在肠内大量释放和吸收。

1、实验部分

1.1主要实验仪器

RC-12DF智能溶出仪，天津创兴电子设备制造有限公司；HH-4恒温水浴锅，金坛市杰瑞尔电器有限公司；SOP分析天平，赛多利斯科学仪器有限公司；T6新世纪紫外分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司。

1.2主要实验药品

用于分析的阿司匹林肠溶片均为新乡市场销售，如表1所示。

表1阿司匹林肠溶片来源

1.3实验方法

1.3.1阿司匹林肠溶片在酸中的释放度检查方法

取某厂同一批号的阿司匹林（C9H8O4）肠溶片8片按照释放度测定法（《中华人民共和国药典》2005版附录ⅩD第二法）进行检查。以0.1 mol·L-1盐酸溶液600 mL为溶出介质，在（37±0.05）℃下，以100 r·min-1依法操作，在30、60、90、120 min时，分别取溶液10 m L，用0.8μm微孔滤膜过滤。精密量取滤液3 m L，置入锥形瓶中，加氢氧化钠溶液5 mL，置水浴锅中煮沸5 min，放冷，加稀硫酸2.5 mL，于容量瓶中加水定容至50 m L，摇匀。在303 nm波长处测定吸光值，取相近的6个数据，计算每片阿司匹林的释放度。阿司匹林肠溶片在酸中2 h的释放量应小于阿司匹林标示量的10%。

1.3.2阿司匹林肠溶片在缓冲溶液中的释放度检查方法

继续在酸中释放度检查项下的溶液中加入37℃、0.2 mol·L-1的磷酸钠溶液200 mL，混匀，用2 mol·L-1盐酸溶液或2 mol·L-1氢氧化钠溶液调pH值至6.8±0.05，继续溶出45 min，取溶液10 mL，经0.8μm微孔滤膜过滤。精密量取滤液3 mL，加氢氧化钠溶液5 m L，置水浴锅中煮沸5 min，放冷，加稀硫酸2.5 mL，于容量瓶中加水定容至50 mL，摇匀。在303 nm波长处测定吸光度，取相近的6个数据，计算每片阿司匹林的释放度。阿司匹林肠溶片在缓冲液中45 min的释放量应大于标示量的70%。

2、实验结果与讨论

2.1阿司匹林肠溶片在酸性介质中120 min的释放结果

阿司匹林肠溶片在酸性介质中溶出120 min的释放度见表2。由表2可知，3号释放最快，其释放度高于《中华人民共和国药典》（2015年版）中规定的10%限度标准，这可能与该制剂在人工胃液中肠衣被破坏，有局部溶蚀现象有关。1号和2号的释放度相近，均在合格范围内。

表2阿司匹林肠溶片在酸性介质中的释放情况

2.2阿司匹林肠溶片在缓冲液中的释放结果

由表3可知，在缓冲液中3种制剂释放度迅速增加，1号释放度最高，达到80.92%，高于《中华人民共和国药典》（2015年版）中规定的70%限度，2号和3号释放度相近，虽比酸性介质中高，但是低于限度。释放度较低，会影响药品在肠中的吸收。

表3阿司匹林肠溶片在缓冲液中的溶出情况

2.3不同时间的释放度结果

为了更详细地比较释放度随时间的变化，在30、60、90、120、165 min 5个时间点分别测定3种制剂的吸光值，计算释放度。吸光值的变化如表4所示。

表4阿司匹林肠溶片吸光值随时间的变化

在酸性介质中阿司匹林肠溶片释放量较小，随着时间延长释放量变化不大。在取样过程中，用肉眼观察溶出杯中的药片发现：3种制剂肠衣一直存在，肠衣表面光滑依旧，几乎没有变化，溶出杯中的溶液依旧清澈透明。添加缓冲液后p H值升高，短短45 min内，肠溶片的释放明显加快；最后取样时发现大部分肠溶片均不存在，不仅内容物溶出溶解，肠衣也溶解于缓冲液中。个别肠衣虽然存在，但损坏严重，表面粗糙，内容物外渗，几乎仅剩一个空壳。缓冲液明显变浑浊，应该是肠衣、阿司匹林和水解产物水杨酸的混合液。3种制剂在不同介质中随时间变化的释放度如图1所示。

由图1可知，3种制剂没有延迟释放药物的现象。在酸性介质中，在0～30 min内药物一直持续不断溶出，在30～60 min内溶出达到平台期，在90～120 min内释放量有所降低，可能是药物不稳定而分解造成的；在120～165 min内释放量急剧上升（在缓冲溶液中）。样品在酸中释放度均在限度附近，仅3号释放度稍稍高出限度0.17%，在酸中释放量越少，对胃的刺激就越小，可见各个厂家的工艺及处方对样品在胃中的释放控制良好。

图1 3个厂家阿司匹林肠溶片释放度的变化

在缓冲液中1号释放度高出限度10.92%，结合1号阿司匹林肠溶片在120 min时在酸中的释放度9.84%可知，其释放性能较好，属于合格产品。2号和3号释放度与限度相差较大，分别低于限度7.45%、6.58%，其释放性能差，属于不合格产品，其溶出特点与刘娜等[13]推测若样品在片芯与肠溶层间无隔离层，在酸中释放度检查时易发生酸内渗现象，使其在缓冲盐中释放不完全比较吻合。

3、结束语

释放度受原料、药物晶型、辅料、包衣用料、处方组成、颗粒大小、工艺条件及设备性能等影响[10,11,12,13,14,15]。阿司匹林容易水解生成水杨酸，极不稳定，应严格控制水解，避免药物产生毒害反应，保证用药安全。生产过程中包衣材料、包衣液配制处方的水分以及包衣工艺中烘干温度和时间对产品的质量和稳定性都有影响。因此，生产企业需深入研究肠溶包衣材料、辅料以及制备工艺等，进一步完善处方工艺，不断提高产品质量，在生产过程中有必要采用多条释放曲线评价阿司匹林肠溶片的内在质量[16,17]。经营企业要控制好运输环节和销售环节的温湿度，以防水解析出游离水杨酸，减少环境对药物的影响，保证药物的质量[18]。

参考文献：

[1]王亚敏.浅谈溶出度检查方法的研究[J].药物分析杂志,2007,27(10):1665-1670.

[2]张启明,谢沐风,宁保明,等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志,2009,40(12):946-950.

[3]叶宇红,刘玉雯.不同厂家小剂量阿司匹林肠溶制剂溶出度比较[J].海峡药学,2011,23(8):93-95.

[4]马金刚,薛嵘,刘娜,等.小剂量阿司匹林肠溶片释放度的在线过程分析[J].西北国防医学杂志,2013,34(1):45-47.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部[S].北京:中国医药科技出版社,2015:546.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部[S].北京:中国医药科技出版社,2005:284.

[7]盖轲,郑阿利,荔瑞琴,等.紫外分光光度法测定小剂量阿司匹林肠溶片的含量[J].中国药师,2006,9(7):643-644.

[8]仲博,冯俊霄,刘璐.改进转篮法测定阿司匹林片的体外溶出度[J].武警医学院学报,2006,15(2):179-180.

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[11]刘洁,刘辉.阿司匹林肠溶片质量研究与分析[J].药物分析杂志,2015,35(12):2187-2192.