缺血性脑卒中是由于脑部血液供应发生中断而产生的细胞凋亡或永久性神经功能缺陷症状,是目前较常见的危急脑血管疾病[1]｡《中国脑卒中防治报告2019》指出我国总体脑卒中发病的风险为39.9%,位列全球首位,且缺血性脑卒中的发病率在不断上升[2]｡缺血性脑卒中及其后遗症会对于患者的生活和工作造成不利影响,严重降低患者的生存质量｡目前,尚未发现有防治缺血性脑卒中有效且安全性高的药物｡

小续命汤是《古代经典名方关键信息表(25首方剂)》[3](以下简称《关键信息表》)中的第10首,出自唐·孙思邈的《备急千金要方》[4],由麻黄､防风､防己､肉桂､人参､黄芩､炒甘草､白芍､川芎､燀苦杏仁､黑顺片､生姜组方,主治阳气不足,风中经络证｡本文对近年来小续命汤及其加减方治疗缺血性脑卒中的药理及临床研究进展进行综述,为治疗缺血性脑卒中经典名方中药新药研发及临床合理用药提供思路｡

1、药理作用

近年来大量研究表明,小续命汤､续命汤及其加减方治疗缺血性脑卒中与保护神经细胞､抗氧化应激､保护神经血管单元､抗炎､保护线粒体等药理作用有关[5-7]｡

1.1保护神经细胞及抗氧化应激作用研究表明,小续命汤可通过促进星形胶质—神经细胞乳酸穿梭,增加神经细胞对乳酸的利用,继而改善能量代谢,同时可激活AMPK/SIRT1/FoxO1A信号通路,抑制缺血再灌注引起的氧化应激和凋亡,从而发挥神经保护作用[8]｡氧化应激可反映体内氧化与抗氧化之间稳态被破坏的结果,是急性缺血性脑卒中的关键分子事件之一,氧化应激不仅参与细胞凋亡､损伤线粒体,还可引起炎性因子等过程[9]｡如氧化应激可通过对Bcl-2蛋白家族的交互和对线粒体的损伤来介导线粒体途径凋亡｡活性氧(ROS)的过量堆积会使线粒体功能受损,从而使线粒体膜的通透性发生变化[10]｡另有研究表明,与模型组比较,小续命汤高､中剂量组可显著改善其神经功能受损,上调胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白的表达,可显著保护神经细胞[11]｡路畅等[12]采用插线的方法制备大鼠右侧大脑中动脉缺血/再灌注(MCAO)模型,结果显示随着给药时间延长,小续命汤有效成分组可有效降低MCAO模型的评分,可通过调节脑内氧化—抗氧化平衡,从而发挥神经保护作用,并发现小续命汤可对持续性大脑中动脉缺失的大鼠产生保护作用｡周生花等[13]研究发现,小续命汤可通过改善心肺复苏大鼠神经功能缺损,减轻脑海马组织损伤,抑制氧化应激,其机制可能与激活Keap1-Nrf2/HO-1信号通路,下调Keap1mRNA和蛋白表达,上调Nrf2､HO-1mRNA和蛋白表达水平有关｡续命汤可改善神经细胞与微血管ECs超微结构损伤情况,促进MCAO大鼠缺血半暗区皮层脑组织的血管新生,加快侧支循环建立,以减轻神经功能障碍[6]｡

1.2保护神经血管单元作用有研究指出,小续命汤能通过多个靶点改善神经功能缺损､减少急性脑缺血再灌注后脑梗死的面积及神经血管单元的损伤,可能与激活PI3K/Akt,下调基质金属蛋白酶-9､基质金属蛋白酶-2､血管内皮生长因子的表达有关[14]｡付雪琴等[15-16]研究表明,小续命汤可显著上调大鼠缺血半暗带皮层突触素､突触后致密蛋白95表达,提高脑缺血再灌注急性期缺血半暗带突出可塑性,同时小续命汤可保护星形胶质细胞的亚微结构,通过抑制星形胶质细胞活化并下调胶质纤维酸性蛋白､血小板反应蛋白的表达,进而改善脑缺血再灌注损伤｡周天梅等[17]研究发现续命汤可使局灶性脑缺血性卒中大鼠神经行为学评分显著降低,减少AQP4mRNA基因的表达;增加Zo-1蛋白阳性表达,减轻脑缺血和水肿,从而发挥保护血脑屏障的作用｡

1.3抗炎作用王梦雷[18]认为炎性反应与脑卒中后血脑屏障破坏､脑水肿､神经细胞坏死及凋亡等一系列脑损伤有密切联系,小胶质细胞(BV-2)的激活是脑卒中后神经炎性反应的核心,小续命汤可影响BV-2细胞外泌体中miR-9-5p表达,从而改善脑卒中后BV-2细胞炎症,降低炎性因子含量｡程笑等[19]研究表明,小续命汤可显著抑制脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞活化,降低LPS诱导的炎性因子和趋化因子白介素-1β､白介素-6､肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的水平,抑制LPS诱导的TLR4和MyD88蛋白的表达,从而减轻神经炎性反应｡

1.4保护线粒体作用线粒体可通过氧化磷酸化产生ATP,确保心脏活动的能源需求｡而氧化磷酸化会同时伴随ROS的产生,线粒体损伤或功能异常时,细胞内的ROS水平过度升高,可致心肌细胞功能异常[20]｡王连辉等[21]研究表明,线粒体自噬能缓解急性脑缺血灌注后脑损伤程度,小续命汤可通过PINK1/Parkin通路上调线粒体自噬功能,及时清除受损线粒体,减少大鼠神经细胞的凋亡｡研究发现,小续命汤也可明显改善大鼠神经功能缺损,减轻神经细胞的缺血再灌注损伤,并显著上调脑缺血半暗带皮层Hsp60､mitofilin蛋白的表达,从而实现脑保护的作用[22]｡杜肖[23]研究发现,小续命汤可减轻脑缺血再灌注引起的线粒体氧化应激反应及钙超载,改善线粒体的功能,同时可调节脑缺血后不同时间段的自噬及线粒体自噬相关的蛋白表达水平,抑制缺血再灌注后线粒体自噬的过度激活,调节后期缺血再灌注后的线粒体自噬｡

1.5调脂､抗凝血作用关建红等[24]研究表明,小续命汤能够显著抑制胆固醇和三酰甘油水平的增高,从而发挥调脂的作用｡研究发现,小续命汤复方中的防风具有抗凝血作用,且具有活血化瘀的作用[25]｡

2、临床应用

根据患者的体质及不同发病时间,可对缺血性脑卒中进行证型分类,如气虚血瘀证､阳虚证､风痰阻络证､风痰瘀阻证､风火上扰证等,其中风痰瘀阻证是临床上较为常见的类型｡小续命汤及其加减方在临床上治疗上述类型的脑卒中均有较好的疗效｡

2.1气虚血瘀证吴海洋等[26]将70例脑卒中气虚血瘀证患者随机分为对照组和治疗组,每组35例｡对照组在对症处理的基础上,结合通督调神针刺,治疗组在对照组的基础上联合服用小续命汤加减(组方包括生黄芪30g,麻黄9g,桂枝9g,白芍9g,川芎9g,黄芩9g,苦杏仁9g,制附子10g,甘草9g,人参10g,防己9g,防风15g,生姜15g,加水3000ml煎煮,真空封袋每袋200ml)每天1剂,早晚各温服1袋,7d为1个疗程,连续服用3个疗程｡结果显示,治疗组卒中量表评分､日常活动能力评分及气虚血瘀中医证候疗效和总体临床疗效改善情况均优于对照组｡

2.2阳虚证中医认为,脑卒中大多是本虚标实之证,主要以攻补兼施治疗[27]｡对于阳虚证,主要以扶正固本为治疗原则,同时兼顾行气活血｡有研究表明,小续命汤化裁合推拿､小续命汤加减治疗急性缺血性脑卒中阳虚证患者,能有效改善患者的神经功能缺损评分,明显改善肢体运动的功能及日常生存水平,不仅提高临床疗效,且安全性好[28-29]｡

2.3风痰阻络证脑卒中后的幸存者中大约有60%的患者会出现肌痉挛,而刘薇等[30]将脑卒中风痰阻络证后上肢肌痉挛的患者随机分为试验组和对照组,每组45例｡对照组采用常规治疗配合康复训练,试验组结合对照组配合小续命汤颗粒剂(组方包括麻黄9g,防风15g,杏仁9g,川芎10g,桂枝10g,炙甘草10g,防己10g,黄芩10g,白芍15g,人参10g,生姜9g,附子10g)每天1剂,分早晚服用,疗程12周｡结果表明,风痰阻络型脑卒中后上肢肌痉挛采用小续命汤配合常规疗法效果较好,不仅可降低患者的上肢肌张力,还能减轻风痰阻络型脑卒中后肌痉挛的症状｡

2.4风痰瘀阻证北方冬季天气严寒,易于消耗阳气,且随着生活水平的提高,喜肉贪凉､久坐等皆可引起人体脾胃功能的下降,水湿痰饮内生,导致经络不通,而气血瘀阻｡若在冬季突然风寒,外风引动内风,则可引起脑卒中风痰瘀阻证｡翟红[31]将80例急性缺血脑卒中风痰瘀阻证随机分为对照组和试验组,每组40例,对照组给予常规治疗,试验组在对照组的基础上配合小续命汤汤剂(组方包括桂枝10g,炙麻黄6g,生姜6g,赤芍10g,甘草10g,黄芩10g,附子10g,党参10g,川芎10g,杏仁10g,防己10g,防风12g,水煎服熬制200ml)分2次服用,2周为1个疗程,连续服用2个疗程｡结果显示,试验组治疗总有效率高于对照组｡研究表明,小续命汤对于脑卒中及其后遗症具有较好的疗效,能够改善脑卒中后遗症期神经功能缺损的症状[32]｡冯宇昕[33]将30例脑卒中风痰瘀阻证恢复期患者给予小续命汤汤剂(组方包括桂枝5g,炮附子7g,川芎15g,炙麻黄5g,党参15g,杏仁10g,赤芍15g,防风10g,黄芩15g,防己5g,生姜15g,生甘草10g,水煎服,每剂煎取2袋,每袋200ml)早晚各服1袋,连续服用4周｡结果显示,治疗后中医症候积分总有效率达83.3%,疗效较好｡

2.5风火上扰证风火上扰证是缺血性脑卒中的主要证型之一,临床表现为头痛､头晕目眩､面赤口苦､剧痛､脉弦滑等｡研究发现,小续命汤加减可通过减轻炎性反应和过氧化损伤,促进神经功能的恢复,从而改善常规治疗的疗效｡李莉等[34]将选取的90例急性缺血性脑卒中风火上扰证患者随机分为观察组和对照组,每组45例,对照组给予包括溶栓､控制血脂血糖､抗血小板聚集等的常规治疗,观察组在对照组的基础上配合小续命汤加减方(麻黄､防己､白附子､炙甘草､杏仁各6g,人参､赤芍､防风､桂枝､白芍各10g,川芎､黄芩各15g,加水6000ml煎煮,每袋180ml)早晚各服1袋,7d为1个疗程,1个疗程后,在方中加入水蛭､当归各10g,连续治疗2个疗程｡结果显示,2组中医证候评分(如口眼歪斜､言语謇涩等)均显著降低,但治疗后对照组显著高于观察组,活动能力量表､过氧化物歧化酶､血清MCP-1､脑源性神经营养因子水平及卒中量表评分低于观察组,且对照组总有效率低于观察组｡

3、小结

缺血性脑卒中及其后遗症会出现偏瘫､口眼歪斜､吞咽困难､失语､共济失调等症状,属于中医学“中风”的范畴,其证型主要有气虚血瘀证､阳虚证､风痰阻络证､风痰瘀阻证等｡研究表明,血管阻塞引起的脑部缺血即缺血性脑卒中,脑缺血一旦开始,脑细胞可在短时间内迅速坏死,早期采用西医治疗,通过脑缺血再灌注的治疗方法修复受损细胞,降低病死率[35]｡但脑缺血再灌注会造成缺血半暗带损伤,从而加剧脑损伤,影响治疗效果｡缺血性脑卒中及其后遗症形成机制复杂,信号网络繁多,仅通过单个靶点,点对点的干预和调节无法达到理想效果｡而经典名方小续命汤及其加减方因其具有多靶点､多机制的特点,被广泛应用于缺血性脑卒中,且临床疗效确切,治疗效果甚佳｡

通过药理研究显示,小续命汤及其加减方具有保护神经细胞､保护神经血管单元､抗炎､保护线粒体､抗氧化应激､调脂､抗凝血的作用[5-7]｡可通过上调GDNF､BDNF蛋白的表达,调节脑内氧化—抗氧化平衡,激活Keap1-Nrf2/HO-1信号通路,下调Keap1mRNA和蛋白表达,上调Nrf2､HO-1mRNA和蛋白表达,抑制星形胶质细胞活化,降低炎性因子含量,改善线粒体的功能等来治疗缺血性脑卒中｡

目前,小续命汤及其类方被广泛应用于缺血性脑卒中及其后遗症､周围神经面瘫､类风湿关节炎､过敏性鼻炎—哮喘综合征等疾病,治疗效果较为明确,且基本开展了相关的临床试验,为将来开发为经典名方中药新药打下了基础｡在治疗缺血性脑卒中的临床研究中,小续命汤及其类方在总体疗效､临床表现及安全性等方面均具有明显疗效｡但目前研究中所用的小续命汤与《关键信息表》中的信息略有出入,而小续命汤加减方因证而异,制备方式不一,且临床样本量较少,证据的说服力不够｡建议小续命汤以《关键信息表》为参考,采取增大样本量､多中心､随机化的方法设计临床研究试验,增大证据的说服力｡

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