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帕博利珠单抗致免疫相关性甲状腺炎病例分析报告

2020-09-01 754 上传者：管理员

摘要：近年来在众多获批的抗肿瘤新药中，除了各种小分子酪氨酸激酶抑制剂和大分子单抗两大类靶向药物外，关注最多的是以程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1）抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗。帕博利珠单抗（pembrolizumab）是一种PD-1抑制剂，在治疗肿瘤相关的临床试验中显示出了较大前景，不断获批新的肿瘤适应证，并在多个国家的抗肿瘤指南中被推荐，已在多种癌种中显示出临床疗效，开启了肿瘤免疫治疗的时代[1,2,3]。鉴于目前国内临床应用PD-1抑制剂时间较短，对此类药物的安全性及用药监护报道较少，本文就帕博利珠单抗引起的1例免疫相关性甲状腺炎的病例进行分析，以期对此类药物的临床应用提供参考。

关键词：
免疫相关性甲状腺炎
帕博利珠单抗
抑制剂
抗肿瘤新药
药物不良反应
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病例报告

患者，男性，70岁，因“右肺小细胞癌骨转移放化疗后，为行进一步治疗”于2019年11月25日入院。患者既往有高血压10余年，血压最高150/90 mmHg，平素服用替米沙坦（1片，qd），血压可控制，无冠心病、糖尿病、甲状腺疾病史。患者于2019年2月确诊为右肺小细胞癌，随后给予EP方案（依托泊苷+卡铂）治疗2周期，胸部+腹部+头部CT评效：疾病稳定（SD）。2019年4月29日给予患者EP方案第3周期治疗，2019年5月至6月及2019年8月至9月共进行两次胸部放疗。2019年11月1日，给予患者帕博利珠单抗[默沙东爱尔兰（卡罗），批号：S006648]200 mg,ivgtt,q21d。

11月25日入院查体示血常规、肝肾功能、凝血功能均未见明显异常，患者心率106次·min-1，诉近两日偶有心慌，多汗症状，睡眠欠佳。临床医师怀疑可能与甲状腺功能相关，增加相关检查甲状腺功能检测示：游离三碘甲状腺原氨酸（fT3)6.73 pmol L-1（参考值：3.8～6.0 pmol·L-1）、游离甲状腺素（fT4)57.47 pmol·L-1(7.86～14.41 pmol·L-1）、促甲状腺素（TSH)0.02 mIU L-1(0.34～5.60 mIU·L-1）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb2 162.2 IU·mL-1(0～4.0 IU·mL-1）、抗甲状腺过氧化物抗体（TPOAb)>1 039.0 IU·mL-1(0～9.0 IU·mL-1），同时摄碘率明显降低。患者TgAb和TPOAb抗体滴度较高且持久，临床医师诊断为“免疫相关性甲状腺炎”。11月26日，患者心率108次·min-1，诉心悸、多汗症状仍未缓解。临床药师考虑患者既往无相关症状，突然出现免疫相关性甲状腺炎不除外与用药相关查阅患者上次住院用药史：10月31日给予胸腺五肽20 mg,im qd;11月1日给予苯海拉明20 mg,im+帕博利珠单抗200 mg ivgtt,q21d，患者输注过程顺利，未诉特殊不适。胸腺五肽与苯海拉明均未查到可导致甲状腺功能异常，而帕博利珠单抗可引起免疫相关性甲状腺炎。考虑到患者年龄偏大且合并高血压史，药师建议暂缓本周期帕博利珠单抗治疗，并给予甲泼尼龙40 mg,ivgtt,qd+普萘洛尔10 mg,po,qid对症治疗。11月30日查心电图示心房扑动，甲状腺超声示甲状腺弥漫性病变给予地尔硫䓬缓释胶囊90 mg,po,qd。临床医师决定本周期增加安罗替尼治疗，药师建议待患者免疫相关性甲状腺炎好转后再考虑是否重新启动帕博利珠单抗的治疗，于当日给予患者安罗替尼12 mg,po,qd治疗。12月10日再次复查甲状腺功能示：患者甲状腺功能较前好转。12月16日患者本周期治疗结束，嘱院外口服安罗替尼，定期复查血常规、甲状腺功能及肝肾功能，予以出院。

讨论

患者于2019年11月25日入院，诉心悸、多汗症状，甲状腺功能检查发现血中fT3、fT4升高，TSH降低且患者TgAb和TPOAb明显升高，考虑为免疫相关性甲状腺炎。药师追溯患者用药史，怀疑与患者11月1日应用了帕博利珠单抗有关。患者有甲亢症状同时摄碘率明显降低，原因可能是炎症一方面影响了甲状腺的摄碘功能，另一方面又增加了甲状腺细胞的破坏，从而增加甲状腺激素的释放，提示很可能与自身免疫性损伤相关。为减少对甲状腺的免疫损伤，及时给予甲泼尼龙进行治疗，12月10日复查甲状腺功能较前好转。根据Karch和Lasagna评定法对治疗过程中出现的免疫相关性甲状腺炎进行分析：患者既往无甲状腺疾病史，使用帕博利珠单抗后出现甲状腺功能异常伴多汗、心率加快，出现时间符合药品不良反应的特征；查阅肿瘤学相关书籍，未见患者原患疾病小细胞肺癌可引起甲状腺功能异常；该药品说明书中不良反应项下免疫相关性内分泌疾病中包含免疫相关性甲状腺炎；停药并进行药物治疗后患者甲状腺功能有所好转。药师综合分析后认为，患者很可能是由于使用了帕博利珠单抗出现了免疫相关性甲状腺炎。考虑到患者年龄较大且一般情况较差，评估患者情况后决定暂停本周期帕博利珠单抗治疗，同时加用多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼进行治疗。相关研究[4]显示安罗替尼在体力评分较差的三线及以上治疗的肺癌晚期患者中有较好的安全性和生存获益。因此，本例患者可能为安罗替尼的潜在获益人群。

免疫检查点可在人体免疫系统中起保护作用，可避免T细胞过度激活而导致对正常健康组织的损伤。帕博利珠单抗为免疫检查点抑制剂，会破坏这种免疫环境的平衡，并可能导致与自身免疫性疾病类似的毒性反应[5,6]。免疫相关性毒性反应通常会累及全身多个系统，影响范围广，有时可出现严重的不良事件[7]。免疫相关性甲状腺炎在接受帕博利珠单抗治疗的癌症患者中很常见，可逆或不可逆破坏性甲状腺炎和明显的甲状腺功能减退是最常见的临床表现。ABID等[8]对4项随机对照研究共1 603例接受帕博利珠单抗治疗的晚期或转移性非小细胞患者进行Meta分析，结果表明所有级别甲状腺功能不全患者的总发病率为19.8%，还比较了帕博利珠单抗组与对照组甲状腺功能障碍的相对风险（RR）为3.93(95%CI:2.08～7.42,P<0.001），提示帕博利珠单抗的应用与甲状腺功能异常显著增加有关。另外，DELIVANIS等[9]对93例使用帕博利珠单抗的肿瘤患者进行了回顾性研究，平均随访时间为8个月，其中有13例（14%）患者在用药后发生了甲状腺功能异常。这两项研究均提示患者在应用帕博利珠单抗治疗后引起免疫相关性甲状腺炎有较高的发生率。但是这类不良反应在国内报道较少，随着免疫检查点抑制剂临床应用的日益增加，内分泌相关不良反应隐匿性较强，临床药师和医师应给予更多关注。

目前国内并没有相应指南对使用帕博利珠单抗前进行甲状腺功能基线检查及随访时间作出推荐。本例患者的诊疗过程同样欠缺用药前甲状腺功能的基线检查，因此提示临床药师与医师在用药前对患者进行甲状腺功能的基线检查，并每4～6周进行一次甲状腺功能检查[10]，以便对帕博利珠单抗引起的免疫相关性甲状腺炎进行更好的管理与控制。一旦患者出现免疫相关性甲状腺炎后，应综合评估患者情况，是否需要暂停用药，必要时进行对症治疗和管理[11]。

参考文献：

[4]韩骐蔓,侯和磊,张晓春.国产创新药安罗替尼抗肿瘤治疗的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2020,39(2):65-70.

贾晨虹,梁平,祝灵,侯娟,刘江.帕博利珠单抗致免疫相关性甲状腺炎1例[J].中国新药与临床杂志,2020,39(08):510-512.

基金:河北省医学科学研究重点课题计划(20170739)