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青蒿素及其衍生物抗寄生虫作用研究进展

2023-07-03 381 上传者：管理员

摘要：青蒿素及其衍生物在临床上主要用于治疗疟疾，随着研究的深入，发现青蒿素及其衍生物还有抗寄生虫的作用。本文主要介绍青蒿素及其衍生物在抗寄生虫如抗疟原虫、抗血吸虫等方面的药理作用。

关键词：
双氢青蒿素
抗寄生虫
蒿甲醚
衍生物
青蒿琥酯
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受到东晋葛洪《肘后备急方》中“青蒿一握，水二升渍，绞取汁，尽服之”的启迪，屠呦呦在1972年从中草药青蒿的乙醚提取物中成功提取到了有效的单体化合物的无色结晶体，并命名为青蒿素[1]。后来研究发现青蒿素是具有过氧桥的倍半萜烯内酯化合物。双氢青蒿素，青蒿琥酯和蒿甲醚是青蒿素的三个主要衍生物[2],青蒿素及其衍生物具有抗肿瘤、抗疟疾作用，但随着研究的深入，逐渐发现青蒿素及其衍生物还具有抗寄生虫、抗细菌和消炎作用，可减轻热应激并提高免疫力。本文主要对青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯及蒿甲醚在抗寄生虫中的作用作一综述。

1、抗疟原虫作用

疟疾是一种急性的寄生虫传染病，主要由蚊虫进行传播。急性肾衰竭、重症贫血、脑型疟等致命症状在感染疟原虫之后可出现，其中脑型疟是患者死亡的最主要原因。经过多年的研究，人们发现青蒿素及其衍生物主要作用于疟原虫的配体[3]、孢子等。青蒿素作用于疟原虫的膜结构，它会使疟原虫的线粒体出现皱缩、肿胀、内外膜分离，同时还会破坏细胞膜、质膜、核膜，阻断宿主红细胞为其提供的营养供给，同时也会对细胞核内染色物质产生影响，从而达到抗疟的效果[4]。在体外对疟原虫进行实验，结果表明，双氢青蒿素可以破坏疟原虫的食物泡膜，破坏大部分原虫的结构以及杀死并抑制恶性疟原虫早期配子体的生长，从而起到抑制作用。青蒿琥酯在动物实验中的毒副作用很小，小型试验经直肠内给药后取得满意疗效，安全性好[5]。蒿甲醚是一种高效、作用持久、毒性低的抗疟药，对疟原虫红内期裂殖体作用迅速，能有效控制症状，抗疟效果显著[6]。

2、抗血吸虫作用

血吸虫病是一种慢性寄生虫病，感染之后可出现肠血吸虫病和尿道血吸虫病，肠血吸虫病在我们国家最常见。研究发现，青蒿素及其衍生物主要作用于血吸虫的不同虫体发育的阶段而发生作用。研究人员在寻找吡喹酮替代品的过程中发现，青蒿素类化合物具有患者耐受性好、毒性低的特点，已证明其对所有血吸虫物种包括幼虫阶段都有效[7]。小鼠体内实验证实，双氢青蒿素对7 d血吸虫和35 d成熟血吸虫均具有较高的活性，口服双氢青蒿素后能有效减少血吸虫数量。其抗血吸虫病机制为通过减少蠕虫(尤其是雌性)和存活蠕虫的产卵，抑制组织受困虫卵周围肉芽肿的形成，减轻了寄生虫感染宿主的损害[8]。有研究结果显示，日本血吸虫对蒿甲醚非常敏感，同时处于童虫时期不同性别的日本血吸虫对蒿甲醚的敏感程度也存在差异，童虫期的雌性血吸虫对蒿甲醚更为敏感。此外，蒿甲醚对血吸虫病的预防有重要功效[9]。蒿甲醚可降低血吸虫病蛋白质和糖原的含量，并抑制ATPase活性。蒿甲醚可导致血吸虫的皮质和肌肉组织受损。它可以与含铁化合物结合使用以发挥抗寄生虫作用[10]。

3、抗弓形虫作用

刚地弓形虫主要在大脑细胞内专性寄生，人在感染刚地弓形虫之后出现免疫功能减弱，感染严重时可造成孕妇流产、畸形胎、死胎等，导致免疫力低下者死亡。青蒿素及其衍生物主要作用于弓形虫的代谢、胞质等。青蒿素类药物能够增强机体免疫力、干扰弓形虫叶酸代谢、影响虫体钙依赖性蛋白分泌、破坏弓形虫速殖子细胞结构等[11]。双氢青蒿素可改变虫体超微结构，如速殖子细胞核核周间隙扩张、染色质边集、核固缩，细胞膜泡状突起、膜系统广泛破坏，细胞质溶解、形成大量形状多样的不规则空泡，导致虫体崩解[12]。Sarciron等[13]通过观察双氢青蒿素对弓形虫脑囊肿的作用，结果表明，双氢青蒿素可以抑制寄生虫的生长，弓形虫速殖子数量大幅度减少并且明显限制了寄生虫的运动。研究结果显示，双氢青蒿素对弓形虫的抑制作用显著。通过体外实验，流式细胞计数仪显示蒿甲醚对弓形虫也有很好的抑制作用[14]。

4、抗卡氏肺孢子虫作用

卡氏肺孢子虫可引起卡氏肺孢子虫肺炎，宿主免疫力减弱时，潜伏状态的虫体立即开始大量繁殖，可以引发呼吸系统疾病、间质性浆细胞性肺炎。通过它作用的特点，人们发现双氢青蒿素作用于卡氏肺孢子虫的细胞膜、代谢等而起到杀虫作用。青蒿素类药物可通过破坏线粒体、内质网、核膜的正常结构，干扰卡氏肺孢子虫膜系功能，增加虫体表膜通透性，使表膜无法发挥正常的生理功能，引起虫体代谢异常，从而达到杀虫效果。青蒿素和双氢青蒿素主要破坏卡氏肺孢子虫膜系结构，引起孢子虫滋养体胞浆及包囊内出现空泡、线粒体肿胀、核膜破裂、内质网肿胀、囊内小体溶解破坏等超微结构的改变[15]。进一步的研究显示，双氢青蒿素干扰卡氏肺孢子虫膜的功能，影响了卡氏肺囊虫的代谢，从而达到杀虫的效果[16]。

5、抗其他寄生虫作用

阴道毛滴虫主要以性传播为主要途径，感染后可引起尿道炎和滴虫性阴道炎，是一种性传染病。双氢青蒿素可以通过破坏阴道毛滴虫的微丝结构来达到杀死阴道毛滴虫的效果。汤自豪等[17]通过甲硝唑和双氢青蒿素以及两种药物联合应用于阴道毛滴虫研究其超微结构，发现甲硝唑主要作用于细胞内结构，而双氢青蒿素主要作用于阴道毛滴虫的细胞膜。并且这些药物的联合应用可以破坏核膜、细胞膜、细胞核，改变细胞质，引发内质网肿胀，从而提高杀虫效率。

蓝氏贾第鞭毛虫是一种比较常见的肠道寄生性原虫，主要作用于免疫功能受损而免疫力减弱的儿童、成人以及动物，感染之后可引起症状如腹泻、吸收不良和腹痛等。双氢青蒿素主要通过损伤蓝氏贾第鞭毛虫骨架蛋白而起到杀虫作用[18]。双氢青蒿素对C2株蓝氏贾第鞭毛虫Alpha-7.3 giardin基因mRNA的表达具有明显的抑制作用，抑制效果与药物浓度和作用时间相关，表明双氢青蒿素对蓝氏贾第鞭毛虫骨架蛋白具有损伤作用[19]。

利什曼原虫病是一种以慢性过程为主的寄生虫疾病，主要由利什曼属的各种原虫引起。双氢青蒿素对杜氏利什曼原虫前鞭毛DNA合成具有较强的抑制作用。研究结果显示，青蒿素可改变线粒体的膜电位，使膜电位在细胞周期内停滞，导致杜氏利什曼原虫前鞭毛体细胞死亡，从而达到抗利什曼原虫的作用。

锥虫是一种寄生于人的组织细胞或血液内以及鸟类、鱼类、爬虫类、哺乳类、两栖类的血鞭毛原虫，感染之后可以引起锥虫病。青蒿琥酯可体外抑制拉丁美洲不同地区的三种克氏锥虫菌株细胞中鞭毛虫的复制。相关研究发现，青蒿素类药物对锥虫的相关作用机制可能与抗疟的机制相类似，药物主要是通过抑制锥虫的钙依赖性、ATP酶的活性、线粒体的损伤或干扰Ca2+代谢而起到杀灭锥虫的作用[20]。

青蒿素及其衍生物对抗寄生虫的机制主要是通过抑制虫体内线粒体、细胞膜以及抑制寄生虫的生长等起到杀虫作用。但发现慢、重视不足、攻克难是寄生虫病的难点所在[21],因此对抗寄生虫的作用机制的研究十分重要。研究抗寄生虫作用机制，明确其作用的过程，对临床的药物研发及治疗寄生虫引起的疾病具有重大的意义[22]。

参考文献:

[3]李启凤，李一凡，张金芳，等.没食子酸甲酯抑制胶质瘤细胞中Akt和ERK1/2活性发挥抗肿瘤作用[1]宁夏医科大学学报，2020,42(8)757-764.

[6]段文斌，严志刚，段惠春，等.青蒿琥酯联合蒿甲醚治疗耐药恶性疟疾患者疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2014,17(6):655-656.

[10]李洪军，陶永辉，戴建荣，等.感染日本血吸虫小鼠用双氢青蒿素连续给药及与吡喹酮伍用的疗效观察[J].中国血吸虫病防治杂志，20

基金资助：吉林省教育厅“十三五”科学技术项目(JJKH20210493 KJ)；吉林省大学生创新创业训练计划项目(S202113706034、202013706031)；

文章来源：[1]李文清,毕军霞,李芷莹等.青蒿素及其衍生物抗寄生虫作用研究进展[J].吉林医药学院学报,2023,44(04):